Analizan la Combinación de Agonistas Colinérgicos y Estrógenos en Pacientes con Deterioro Cognitivo Leve

• AUTOR : Gibbs R
• TITULO ORIGINAL : Estrogen Therapy and Cognition: A Review of the Cholinergic Hypothesis
• CITA : Endocrine Reviews 31(2):224-253, Abr 2010
• MICRO : Las drogas que mejoran la función colinérgica parecen una terapéutica útil para recuperar los efectos de la terapia estrogénica sobre las funciones intelectuales.

Introducción

Los estrógenos (E2) pueden actuar sobre el sistema nervioso central y, por lo tanto, se discuten los riesgos y beneficios de la terapia de reemplazo hormonal (TRH) sobre el envejecimiento cerebral y las funciones intelectuales. Algunos de los efectos atribuidos a los E2 son la participación en las funciones ejecutivas y en la memoria verbal, el aumento del flujo circulatorio cerebral y la disminución de la atrofia cortical y de la región del hipocampo asociada con el envejecimiento y la enfermedad de Alzheimer (EA). Sin embargo, algunos estudios demostraron que existe aumento del riesgo de presentar demencia en mujeres que reciben terapia hormonal con estrógenos equinos conjugados (EEC) y acetato de medroxiprogesterona. Además, la administración de E2 por vía oral se asocia con riesgo de tromboembolismo y accidente cerebrovascular, además de aumento del riesgo de cáncer de mama y de endometrio. Se supone que los tratamientos transdérmicos se relacionan con menos efectos adversos, y también que el 17beta-estradiol es más eficaz que los EEC. No obstante, estas complicaciones ponen en tela de juicio la administración de TRH en las mujeres posmenopáusicas.

Esta investigación se basa en la denominada hipótesis colinérgica, que sugiere que los beneficios de los E2 sobre el envejecimiento cerebral y las funciones intelectuales surgen de interacciones con proyecciones colinérgicas que parten desde la base del prosencéfalo. El autor propone que una terapia que combine E2 con agonistas colinérgicos podría ser útil en mujeres posmenopáusicas ancianas con signos de deterioro leve de las funciones cognitivas.

Neurobiología de las funciones intelectuales

Las funciones intelectuales abarcan todo el procesamiento de la información que, a su vez, puede subdividirse en diferentes dominios funcionales, como el aprendizaje, la memoria, la atención, la resolución de problemas y el razonamiento abstracto, entre otros. Diferentes regiones y circuitos cerebrales llevan a cabo cada uno de estos dominios. Los efectos de los E2 dependerán de qué dominio esté involucrado y a qué nivel ese dominio se ve afectado por estas hormonas.

Los E2 y las funciones cognitivas

Ha sido demostrado que la administración de E2 en ratas y ratones hembra ooforectomizadas mejora la realización de gran variedad de tareas cognitivas; sin embargo, estas mejorías no se observaron en todas las funciones. De esto se desprende que los E2 intervienen de manera específica en ciertas tareas intelectuales, actuando sobre dominios cognitivos específicos. Los efectos principales se verificaron sobre la memoria verbal a corto y a largo plazo. Por otra parte, no se detectaron beneficios sobre la memoria visual ni las habilidades espaciales.

Sin embargo, en gran cantidad de estudios no se pudo determinar efecto alguno de los E2 sobre las funciones intelectuales en mujeres posmenopáusicas. Es destacable que la memoria verbal a corto plazo, una de las funciones más afectadas por los E2, no fue evaluada en estos estudios. Esta podría ser la causa del fracaso en hallar beneficios, estima el autor, dado que pueden haberse evaluado circuitos neuronales que no son tan susceptibles a los E2. Otro factor posible es el tipo de E2 utilizado, ya que en la mayoría de los trabajos que arrojaron resultados positivos se utilizó estradiol, mientras que en gran parte de los estudios cuyos resultados fueron negativos se utilizaron EEC. El investigador postula que estos dos agentes podrían influir de manera diferente y específica sobre las funciones intelectuales y sobre el hipocampo.

Un tercer factor participante es la edad y el lapso transcurrido desde la pérdida de la función ovárica. Se ha comprobado que cuanto más tarde se inicia el tratamiento con E2 luego de la menopausia, menores son los efectos de la TRH. Esto se observó especialmente con respecto a la memoria verbal.

El papel de las neuronas colinérgicas de la base del prosencéfalo en las funciones intelectuales

Los procesos de aprendizaje, memoria y atención están en estrecha relación con las proyecciones colinérgicas del hipocampo y la corteza cerebral. Estas conexiones centrales son de gran importancia. De hecho, se comprobó que la administración de escopolamina, un antagonista de los receptores muscarínicos, produce déficits en estos procesos. Luego de descubrirse que la EA se asocia con la pérdida de neuronas colinérgicas en el núcleo septal medial y el núcleo basal de Meynert o núcleo basal magnocelular se empezaron a investigar más las proyecciones colinérgicas de la base del prosencéfalo.

La EA es una enfermedad neurodegenerativa progresiva con pérdida de neuronas colinérgicas. Sus síntomas abarcan trastornos de la memoria y del aprendizaje, como de otras funciones intelectuales. Una de las alteraciones más firmemente propuestas es la pérdida de las conexiones colinérgicas entre el núcleo basal magnocelular y la neocorteza cerebral y el hipocampo. Diversos estudios sugieren que la demencia asociada con la EA y la edad avanzada se encuentran en estrecha relación con la pérdida de neuronas colinérgicas de la base del cerebro anterior.

Los efectos de los E2 sobre la función de las neuronas colinérgicas

Es sabido que tanto los E2 como la progesterona desempeñan un papel importante en la regulación fisiológica normal de las neuronas colinérgicas de la base del prosencéfalo. También se demostró que el estradiol tiene la capacidad de estimular la liberación de acetilcolina asociada con el potasio en el hipocampo de ratas ooforectomizadas. En este aspecto, la administración de estradiol en forma continua fue más eficaz que en forma intermitente.

Por otra parte, se comprobó que el estradiol es capaz de reducir los efectos de las drogas anticolinérgicas en cuanto a la memoria episódica, aunque esto se observó solamente en mujeres posmenopáusicas jóvenes. La capacidad del estradiol de mejorar las funciones cognitivas declina en función de la edad y del tiempo transcurrido desde la pérdida de la función ovárica.

Diversos ensayos han demostrado que la prevención de la demencia asociada con la EA proviene de la administración temprana de E2, y no del empleo tardío. Es decir, señala el autor, que la TRH iniciada cerca de la menopausia podría brindar protección contra los trastornos cognitivos. Además, se ha hallado una conexión directa entre la TRH y la protección contra las modificaciones cerebrales tempranas de la EA.

También se estima que hay un factor que hace que la respuesta a los E2 sea menor a medida que pasan los años y el tiempo de deprivación hormonal; esta hipótesis es conocida como del período crítico. El autor de este estudio considera que una de las causas de este período crítico es la disminución de la función colinérgica de la base del prosencéfalo.

Las bases colinérgicas de la hipótesis del período crítico

El investigador propone que la pérdida de la función ovárica exacerba la reducción de la función basal de las neuronas colinérgicas basales del cerebro anterior y que, a medida que pasa el tiempo luego de la menopausia, esta función se pierde cada vez más.

La capacidad del estradiol de estimular la función colinérgica y las funciones cognitivas también decrece con el tiempo; ésta es la base colinérgica de la hipótesis del período crítico.

No se detectó la disminución del total de neuronas colinérgicas luego de la ooforectomía, lo que sugiere que lo que se produce es la pérdida de la función colinérgica y no la destrucción neuronal. Según el experto, si esto fuera correcto, se podría mejorar la acción de los E2 sobre el desempeño intelectual mediante un refuerzo de la función colinérgica.

La hipótesis colinérgica podría explicarse mediante dos mecanismos: por un lado, es posible que el estradiol aumente la actividad colinérgica en el hipocampo y la corteza cerebral. Por otro lado, también puede ser que la actividad colinérgica regule los efectos del estradiol sobre aquellas formaciones cerebrales. Si esta última posibilidad fuera correcta, se podrían restaurar los efectos de los E2 mejorando la función colinérgica; por ejemplo, mediante el uso de inhibidores de la colinesterasa, incluso varios meses luego de la pérdida de la función ovárica y hasta en mujeres ancianas que nunca recibieron TRH.

Mecanismos celulares subyacentes a los efectos de los E2 sobre las funciones colinérgicas

Los efectos del estradiol son mediados por los receptores estrogénicos (RE) alfa y beta. Ambos se expresan en el tejido cerebral en una amplia variedad de isoformas. El RE alfa se encuentra en el hipotálamo ligado a la función reproductiva y también se halla en áreas relacionadas con la memoria, el aprendizaje, las emociones y la atención del hipocampo y la amígdala. Por su parte, el RE beta se distribuye más ampliamente y aparece también en áreas de la neocorteza cerebral. Un ensayo demostró que un 30% de las neuronas colinérgicas del núcleo septal medial se expresan el RE alfa y no el RE beta.

Además, existe otro RE relevante, un receptor de membrana acoplado a la proteína G, conocido como GPR30, que no se relaciona con los dos receptores mencionados anteriormente. Este receptor se halla en muchos tejidos, incluido el cerebro. El autor sugiere que el GPR30 podría ser el mediador de los diferentes efectos del estradiol sobre las neuronas colinérgicas de la base del cerebro anterior.

Conclusiones

Las neuronas colinérgicas de la base del prosencéfalo son importantes para la memoria, el aprendizaje y la atención. El envejecimiento y la EA que producen la degeneración de estas neuronas ocasionan alteraciones en las funciones intelectuales.

Según el investigador, los E2 participan en las funciones cognitivas al interactuar con estas neuronas colinérgicas. Se postulan dos posibilidades de interacción: por un lado, que el estradiol estimula las funciones colinérgicas de la base del cerebro anterior y, por el otro, que las proyecciones colinérgicas tienen importancia para permitir la influencia de los E2 sobre el hipocampo y la corteza cerebral. Los receptores que podrían intervenir son los RE alfa y beta y el GPR30.

El experto sugiere que los déficits en la función colinérgica son factores que predicen una merma en la capacidad de los E2 de mejorar las actividades cognitivas. Por lo tanto, las drogas que mejoran la función colinérgica podrían constituir una terapéutica útil para recuperar los efectos de la terapia estrogénica sobre las funciones intelectuales. Estos hallazgos podrían brindar grandes beneficios a las mujeres mayores que nunca recibieron TRH y que empiezan a mostrar signos de deterioro cognitivo.

Especialidad: Bibliografía - Neurología