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Analizan la Eficacia del Boceprevir en el Tratamiento de la Hepatitis C.
- TITULO : Analizan la Eficacia del Boceprevir en el Tratamiento de la Hepatitis C.
- AUTOR : Chang M, Gordon L, Fung H
- TITULO ORIGINAL : Boceprevir: A Protease Inhibitor for the Treatment of Hepatitis C
- CITA : Clinical Therapeutics 34(10):2021-2038, Oct 2012
- MICRO : El boceprevir es un agente antiviral de acción directa, aprobados y disponibles para tratar adultos con hepatitis C compensada, que no recibieron tratamiento previo con interferón y ribavirina, o que lo hicieron sin éxito.
Introducción
Tras alcanzar un máximo a fin de la década de 1980, la incidencia de hepatitis C (VHC) ha comenzado a declinar; sin embargo, desde 2003, las tasas se han mantenido constantes. En la actualidad, es considerada la enfermedad crónica de transmisión sanguínea más frecuente en los Estados Unidos, comprometiendo al 1.3% de la población. No obstante, debido a la existencia de individuos infectados, pero asintomáticos, se cree que este número no refleja las verdaderas cifras. Alrededor del 80% de los pacientes con infección aguda, evolucionará hacia la cronificación; de ellos, el 60% a 70% desarrollará enfermedad activa del hígado y el 25%, cirrosis. Adicionalmente, el VHC tiene un 17% de riesgo acumulativo estimado a los 5 años de carcinoma hepatocelular y es la principal causa de trasplante hepático.
Es necesario que el profesional tratante se familiarice con los términos específicos de las respuestas terapéuticas. El tratamiento guiado por la respuesta (TGR), en el que la duración de éste se decide sobre la base de la respuesta del ARN VHC a intervalos preespecificados, es en la actualidad la piedra angular del tratamiento del VHC.
El VHC es una enfermedad dinámica que se adapta rápidamente, en respuesta al tratamiento, en parte debido a su naturaleza prolífica.
El boceprevir es un agente antiviral de acción directa, inhibidor de la proteasa NS3, aprobado en 2011 por la Food and Drug Administration (FDA) para el tratamiento de la infección crónica por VHC genotipo 1, en combinación con peginterferón y rivabirina. No se indica como único agente debido a la aparición de resistencia.
El presente artículo analiza sus mecanismos de acción, sus propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas, su eficacia clínica y su tolerabilidad.
Método
Se consultaron las bases de datos de PubMed, EMBASE, International Pharmaceutical Abstracts y Google Scholar, y se buscó información pertinente respecto del boceprevir. Se obtuvieron datos adicionales del sitio web de la FDA y de asociaciones europeas y norteamericanas de hepatología, microbiología e infectología.
Resultados
Mecanismo de acción
La serina proteasa NS3 es de importancia vital en el ciclo del VHC, sin la cual no podría replicar dentro de la célula hospedera. Es responsable de la segmentación de las poliproteínas generadas por el virus, lo que permite la liberación y generación de proteínas maduras. El boceprevir es un inhibidor reversible de la serina proteasa NS3 del VHC. Se une a su sitio activo a través de un grupo alfa-ketoamida. La inhibición suprime la replicación de ARN viral y la producción de viriones, por lo que es considerado un agente antiviral de acción directa.
Farmacocinética y farmacodinamia
Estudios preclínicos informaron que el boceprevir posee una buena biodisponibilidad oral de alrededor del 30%. Logra una buena concentración en el hígado con un cociente de concentración hígado/plasma 30 veces mayor en el primero.
Ensayos clínicos de dosis crecientes demostraron que 800 mg de boceprevir oral se absorben rápidamente, con una Tmáx media de 2 horas, una Cmáx de 1 723 ng/ml, una Cmín de 88 ng/ml y un ABC0-8 DE 5 408 ng. h/ml, y que a dosis más altas la absorción es menor. La presencia de alimentos en el estómago aumentó el ABC en un 65%. A la dosis mencionada, se alcanzó una concentración plasmática estable, a las 24 h. El VD fue de 772 l con un 75% de unión a proteínas plasmáticas. La eliminación en heces es de alrededor del 80%, y en orina del 9%, con un pequeño porcentaje eliminado como boceprevir. La t1/2 de eliminación fue de 7 a 15 horas, y la plasmática de 3.4 horas.
Eficacia clínica
Pacientes sin tratamiento previo. El estudio SPRINT-1 tuvo como objetivo evaluar la eficacia y el perfil de seguridad del boceprevir y analizar la influencia de la rivabirina en la eficacia del antiviral. El criterio principal de valoración fue la respuesta virológica sostenida (RVS), definida como pacientes con niveles indetectables de ARN viral a las 24 semanas de completado el tratamiento (límite inferior de detectabilidad: 15 UI/ml). La adición de boceprevir al tratamiento estándar con peginterferón y ribavirina resultó en un mejoramiento de las tasas de RVS (75% frente a 38%) y se asoció con una respuesta virológica rápida (RVR), definida como pacientes con niveles indetectables de ARN viral a las 4 semanas de tratamiento. Si tras 12 semanas de solamente tratamiento estándar los niveles de ARN viral aún eran detectables, la adición de boceprevir no produjo ventajas clínicas. Los resultados de ensayos clínicos previos señalaron a los individuos de etnia negra y a los pacientes cirróticos como grupos difíciles de tratar; es decir, con bajas tasas de RVS.
La fase II del estudio demostró que la ribavirina era necesaria para obtener una óptima eficacia terapéutica. A menores dosis de ribavirina, mayores tasas de recurrencia.
Pacientes previamente tratados.
Un ensayo en fase I evaluó varias dosis de boceprevir (100 mg/día a 400 mg/día), durante 2 semanas, en pacientes previamente tratados. Veintiséis sujetos que no obtuvieron respuesta a los tratamientos estándares previos recibieron monoterapia con boceprevir por 7 días, con peginterferón por 14 días o la combinación de ambos por 14 días. El boceprevir logró niveles máximos de disminución del ARN viral, tanto solo como en combinación con el interferón. En 8 enfermos, los niveles fueron indetectables dentro de las 2 semanas de tratamiento combinado.
Un estudio en fase III, aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo (RESPOND-2) evaluó su eficacia y seguridad. El 64% de los participantes habían sufrido una recurrencia previa. La RVS fue significativamente mayor cuando se adicionó boceprevir al tratamiento estándar, por 32 o 44 semanas adicionales. Las tasas de respuesta terapéutica fueron más altas (70% a 77% con boceprevir frente al 31% del tratamiento con interferón más ribavirina) y las de recaída fueron más bajas (12% a 25% frente a 32%).
Efectos adversos
Debido a que el boceprevir fue aprobado para ser usado en combinación con peginterferón y ribavirina, resulta dificultoso establecer relaciones causales entre los efectos adversos surgidos en los ensayos clínicos y el agente en particular.
En todos los estudios, surgieron efectos adversos en el 100% de los participantes. Los efectos adversos surgidos con mayor frecuencia, independientemente de la adición de boceprevir, fueron fatiga, cefalea, náuseas, pirexia, escalofríos, insomnio, anorexia, diarrea y alopecia. Las tasas de abandono del tratamiento y de necesidad de disminución de la dosis fueron mayores en los grupos que recibieron boceprevir, mientras que las de efectos adversos graves fueron similares entre quienes recibieron el tratamiento estándar y quienes recibieron el antiviral.
Anemia.
Fue el efecto adverso asociado con boceprevir más frecuente. En la mayoría de los casos (97%), se trató de anemia grados 1 y 2. La anemia grados 3 y 4 fue rara, pero más frecuente en los grupos tratados con boceprevir. La adición del antiviral produjo una disminución de 1g/dl en los niveles de hemoglobina. Entre un 13 y un 21% de los pacientes requirieron disminuir la dosis de boceprevir. Más del 40% requirió el uso de eritropoyetina.
Otros efectos adversos asociados al boceprevir.
La disgeusia fue el segundo efecto adverso más frecuente, surgido con el uso de boceprevir. También, se informó sequedad de piel y neutropenia, y trombocitopenia grado 1 que revirtió al interrumpir el tratamiento. En 5 casos, la neutropenia fue grave. La trombocitopenia no requirió tratamiento.
Resistencia
El desarrollo de resistencia está influido por 3 factores principales: el número de sustituciones de aminoácidos (barrera genética), la capacidad de replicación del virus y la exposición a concentraciones inhibitorias de antivirales. El tratamiento estará en riesgo de fracasar si la supresión viral es incompleta o si existen variedades virales preexistentes.
El VHC tiene una alta tasa de replicación (1012 viriones por día) y de posibilidad de errores durante la replicación, lo que genera un buen número de variantes genéticas conocidas como «cuasiespecies». El genotipo 1a tiene una barrera genética a la resistencia menor que el subtipo 1b, por lo que las tasas de fracaso terapéutico son mayores. Este dato tiene importancia clínica. Algunas de las mutaciones genéticas observadas afectan el sitio activo del boceprevir, lo que vuelve a la sustancia ineficaz.
La terapia combinada con peginterferón reduce las posibilidades de desarrollo de resistencia. Los modelos matemáticos indican que se necesita la combinación de al menos 3 agentes de acción antiviral directa, con distintos perfiles de resistencia, para prevenir la aparición de resistencia.
La resistencia es infrecuente en pacientes sin tratamiento previo. Sin embargo se ha visto, entre este grupo de pacientes, una variedad de mutaciones basales.
El desarrollo de la resistencia es de rápida aparición en aquellos pacientes tratados con monoterapia y surge, incluso, durante los primeros días de tratamiento.
En aquellos pacientes en los que la triple terapia fracasó, la población viral dominante fue resistente al inhibidor de proteasa. La triple terapia con boceprevir debe suspenderse en todos los pacientes con niveles de ARN viral mayor a 1 000 UI/ml a las 4 o 12 semanas de tratamiento, o en quienes tras 24 semanas, aún presentan niveles detectables de ARN viral. La reversión al virus nativo tendrá lugar a las pocas semanas o meses de suspendido el tratamiento, según el tipo de mutación.
Las principales mutaciones observadas con el boceprevir exhiben resistencia cruzada con otros fármacos, principalmente con el telaprevir, el otro agente antiviral de acción directa disponible.
Como los datos para determinar la relación entre el costo y el beneficio son insuficientes, no se recomienda evaluar la resistencia basal.
Interacciones farmacológicas
El boceprevir es metabolizado vía el sistema enzimático citocromo P450 CYP3A4/5 y la aldo-ceto reductasa. Es, además, un sustrato de la glucoproteína-p. Estudios in vitro informaron que el uso de inhibidores de la CYP3A4/5, como el ketoconazol, disminuye la formación de metabolitos del boceprevir en un 36% a 68%.
Además, los inductores de la CYP3A4/5 como la rifampicina, el efavirenz disminuyen los niveles de boceprevir, lo que provoca el fracaso del tratamiento.
El boceprevir actúa como un potente inhibidor irreversible de la CYP3A4/5 y de la glupoproteína-p, por lo que se contraindica su administración junto con sustancias altamente dependientes de la enzima para su depuración, y con efectos adversos que ponen en riesgo de vida.
Debido a que su biotransformación es a través de 2 vías enzimáticas diferentes, el boceprevir resulta menos afectado por las interacciones con la CYP3A4/5.
Dentro de las interacciones farmacodinámicas, se encuentran la zidovudina, que aumenta el riesgo de anemia, y el efavirenz que posee efectos psiquiátricos acumulativos con el peginterferón.
Dosis y administración
El boceprevir se encuentra disponible en cápsulas de 200 mg. La dosis recomendada es de 4 cápsulas, cada 7 a 9 horas. No debe ajustarse la dosis para tratar los posibles efectos adversos. Los pacientes con contraindicaciones o toxicidad asociada con el peginterferón o a la ribavirina no deben recibir monoterapia con boceprevir. Debe ser ingerido con las comidas para lograr una máxima absorción.
En aquellos pacientes previamente tratados cuyos niveles de ARN viral indetectable a las 8 a 24 semanas, el tratamiento debe mantenerse por 36 semanas. Los pacientes con cirrosis compensada serán tratados por 48 semanas. Se recomienda interrumpir el tratamiento en el caso de encontrar niveles de ARN viral> 100 UI/ml a las 12 semanas o aún detectable a las 24 semanas.
Discusión
Con la introducción de agentes especialmente diseñados, como antivirales para el VHC, cambió el paradigma terapéutico de la hepatitis C. El tratamiento estándar con peginterferón y ribavirina sólo ofreció tasas bajas de curación en aquellos pacientes infectados por el genotipo 1 del virus. La adición de boceprevir a la batería terapéutica incrementó las tasas de RVS en un 70%.
El boceprevir es un potente inhibidor de la proteasa NS3, y se indica en el tratamiento de la hepatitis C crónica por el genotipo viral 1, en combinación con el peginterferón y la ribavirina.
A excepción de los pacientes cirróticos compensados, se recomienda el TGR para la mayoría de los casos, lo que permite terapias de duración menor y, por lo tanto, disminuye la exposición innecesaria al agente y el riesgo de efectos adversos.
Los ensayos clínicos informaron que el boceprevir fue bien tolerado; sin embargo, las tasas de anemia y disgeusia fueron mayores en los grupos tratados con boceprevir.
El antiviral no debe ser utilizado para tratar infecciones por parte de virus de genotipo distinto al 1 o en pacientes en los que está contraindicado el tratamiento con peginterferón o ribavirina. Se desconocen las particularidades de su uso en poblaciones especiales. Es necesario que el profesional tratante tenga presentes las posibles interacciones farmacológicas que pudieran afectar la eficacia terapéutica.
Conclusión
El boceprevir es un inhibidor covalente reversible de la serina proteasa NS3 del VHC, y se indica como tratamiento de la infección por VHC genotipo 1 en combinación con el peginterferón y la ribavirina. En la actualidad, es uno de los dos agentes antivirales de acción directa aprobados por la FDA, disponibles para tratar adultos con enfermedad hepática compensada, que no recibieron tratamiento previo con interferón y ribavirina, o que lo hicieron y fracasó.
Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Farmacología - Infectología