Analizan la Eficacia y la Seguridad de la Combinación de Rosuvastatina más Acido Fenofíbrico en Pacientes de Edad Avanzada con Dislipidemia Mixta

• AUTOR : Pepine C, Jacobson T, Williams L y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Combination Rosuvastatin plus Fenofibric Acid in a Cohort of Patients 65 Years or Older with Mixed Dyslipidemia: Subanalysis of Two Randomized, Controlled Studies
• CITA : Clinical Cardiology 33(10):609-619, Oct 2010
• MICRO : En los pacientes de 65 años o más con dislipidemia mixta, la combinación de rosuvastatina en dosis de 5, 10 o 20 mg más ácido fenofíbrico en dosis de 135 mg por día se asocia con mejorías más importantes del perfil de lípidos. Todas las combinaciones son bien toleradas. 

Introducción

En los EE.UU., la enfermedad coronaria (EC) es la principal causa de muerte en las personas de edad avanzada y se estima que en los próximos 40 años el número de sujetos de 65 años o más se duplicará. El riesgo de EC aumenta con la edad; la mayoría de los primeros eventos se producen en pacientes de 65 años o mayores. Aunque los motivos de esta asociación todavía no se conocen bien, la pérdida progresiva de la capacidad reparadora del endotelio parece ejercer un papel importante en el proceso aterogénico. La acumulación de células endoteliales dañadas es un factor proaterogénico; la remodelación vascular, la acumulación local de lípidos, la inflamación, la agresión oxidativa y la degradación de la matriz extracelular contribuyen a la progresión de las placas de ateroma. El aumento del colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (LDLc) y de los triglicéridos (TG) desempeña un papel particularmente adverso en el proceso aterogénico. El incremento del colesterol no asociado a lipoproteínas de alta densidad (no-HDLc) y el descenso del colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (HDLc) también serían relevantes en este sentido. Diversos trabajos mostraron que la dislipidemia mixta (aumento del LDLc y de los TG y descenso del HDLc) se asocia con mayor riesgo de eventos vasculares, en comparación con la elevación aislada del LDLc.

La prevalencia exacta de la dislipidemia mixta en las personas de edad avanzada no se conoce pero se considera que es elevada y que aumentó considerablemente en la última década. Según los datos proporcionados por la National Health and Nutrition Examination Survey de 2003-2004, el porcentaje de norteamericanos con niveles inadecuados de lípidos aumenta en forma sustancial en relación con el envejecimiento y sólo un 30% de los pacientes de 60 años o más tendría los valores deseados de LDLc, no-HDLc, HDLc y TG. Los estudios también indican que la terapia hipolipidémica es subutilizada en este grupo etario y en los pacientes con dislipidemia mixta.

El tratamiento exclusivo con estatinas no suele ser suficiente para normalizar todas las fracciones de lípidos y aunque se asocia con la reducción del riesgo de EC, éste permanece elevado en un porcentaje considerable de pacientes con valores alterados de HDLc y TG, a pesar de tener niveles adecuados de LDLc. En estos casos se recomienda el tratamiento combinado con una estatina y algún otro hipolipemiante; no obstante, la seguridad y la eficacia de las modalidades de terapia combinada en los pacientes de edad avanzada no se conocen con precisión.

La combinación de estatinas y ácido fenofíbrico (AF) está aprobada por la Food and Drug Administration de los EE.UU. para los pacientes con EC o con riesgo de EC y elevación del LDLc a pesar del tratamiento con estatinas. En el presente estudio, los autores analizaron los datos correspondientes a los pacientes de 65 años o más evaluados en 2 estudios aleatorizados, tratados con AF y rosuvastatina (ROS) en diferentes dosis.

Pacientes y métodos

El análisis post hoc se realizó en los pacientes de 65 años o más incluidos en 2 trabajos clínicos de fase III que compararon la eficacia y la seguridad de la terapia combinada con AF en dosis de 135 mg más ROS en dosis de 5 mg, 10 mg o 20 mg (ROS5, ROS10 y ROS20, respectivamente) respecto del tratamiento exclusivo con AF y con la dosis correspondiente de ROS.

Los pacientes presentaban dislipidemia mixta: LDLc ≥ 130 mg/dl, HDLc < 40 mg/dl en los hombres y < 50 mg/dl en las mujeres y TG ≥ 150 mg/dl. Los pacientes del primero y del segundo estudio tenían una concentración de hemoglobina glucosilada ≤ 10.5% y ≤ 8.5%, respectivamente.

Las 2 investigaciones incluyeron un período de detección de 6 semanas, una fase de terapia activa de 12 semanas y un período posterior de 30 días para controlar la seguridad de los tratamientos. Durante la fase inicial, los participantes interrumpieron el tratamiento hipolipidémico y mantuvieron la dieta recomendada por la American Heart Association. Posteriormente, fueron asignados a terapia con ROS5 + AF, a ROS5 o a AF como monoterapia (estudio 1) o a ROS10 + AF, a ROS20 + AF, a ROS10, a ROS20 o a AF únicamente (estudio 2). Todos los fármacos se ingirieron una vez por día; la asignación tuvo en cuenta la presencia de diabetes tipo 2 (DBT2) y el nivel de TG en el período de detección (≤ 250 mg/dl o > 250 mg/dl).

Para cada grupo de tratamiento se calcularon los porcentajes de cambio en la media desde el inicio hasta la visita final en el LDLc, HDLc, no-HDLc, en el colesterol asociado a lipoproteínas de muy baja densidad (VLDLc), en el colesterol total y en la apolipoproteína B (apoB) y los porcentajes de cambio en la mediana para los TG y para la concentración de la proteína C reactiva (PCR) ultrasensible. Para el HDLc, los TG, el VLDLc, el colesterol total, las apoB y la PCR se compararon los efectos de la combinación de ROS + AF respecto de la monoterapia con ROS (comparación principal). Para el LDLc, la comparación principal se efectuó con los individuos que recibieron AF como monoterapia, mientras que para el no-HDLc, las comparaciones principales se realizaron entre los sujetos tratados con ROS + AF respecto de los que recibieron AF y entre los pacientes asignados a la terapia combinada y a cada una de las dosis de ROS. Para el LDLc también se comparó la combinación de ROS + AF y las monoterapias correspondientes con ROS. Las variables de eficacia se analizaron en los pacientes con DBT2 o sin ella; en este subanálisis se evaluaron los pacientes que recibieron ROS sola en cualquier dosis y ROS en combinación con AF.

Todas las comparaciones estadísticas se realizaron por separado con modelos ANCOVA. Se aplicaron pruebas de van Elteren en función de la presencia de DBT2 y del nivel basal de TG.

Resultados

En total, 401 pacientes de 65 años o más recibieron ROS5, ROS10 o ROS20, AF o ROS + AF; la edad promedio fue de 70.2 años (la edad máxima estuvo entre los 80 y los 80.5 años en los diversos grupos de tratamiento). La mayoría de los pacientes fue de raza blanca y mujeres; 18% tenían EC, 73% presentaban hipertensión, 34% eran diabéticos, 20% tenían obesidad y 68% reunían los criterios de síndrome metabólico establecidos por el National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III. Los niveles promedio de la creatinina y el índice estimado de filtración glomerular fueron semejantes en los pacientes de todos los grupos de terapia.

Cada una de las combinaciones de ROS + AF se asoció con disminuciones significativamente mayores del LDLc en comparación con la monoterapia con AF y con aumentos sustancialmente más marcados del HDLc y descensos más importantes de los TG, en comparación con la monoterapia con ROS (Figura 1).

Se comprobaron descensos más significativos de no-HDLc, VLDLc y la apoB al comparar el tratamiento con ROS5 + AF respecto de la terapia exclusiva con ROS5; disminuciones más importantes del VLDLc y la apoB al comparar la terapia con ROS10 + AF respecto de la monoterapia con ROS10 y reducciones mayores del no-HDLc y el VLDLc cuando se comparó el tratamiento con ROS20 + AF y la terapia con ROS20. Las comparaciones restantes (incluso para el LDLc) entre el tratamiento con ROS + AF y las monoterapias correspondientes con ROS no fueron significativas (p > 0.05 en todos los casos). Se observaron los mismos cambios en los niveles de LDLc, HDLc y TG en los 135 pacientes de edad avanzada con DBT2.

No se registraron interacciones significativas entre el tratamiento y la edad en los cambios en las variables de eficacia en los 2 estudios. En general, las tres dosis de ROS en combinación con AF se asociaron con un efecto más marcado en los sujetos de 65 años o más que en los individuos más jóvenes.

La terapia combinada con ROS + AF fue bien tolerada, en coincidencia con los datos para cada una de las medicaciones por separado. La cantidad de pacientes que interrumpió el protocolo en forma prematura por efectos adversos asociados con el tratamiento fue mayor en los grupos que recibieron ROS en dosis más altas, sola o en combinación con AF. Sin embargo, el aumento clínicamente relevante de la creatinquinasa (CK), las aminotransferasas y la creatinina fue poco frecuente y similar en los grupos de terapia combinada, respecto de las monoterapias correspondientes. Sólo un paciente de 76 años tratado con ROS5 + AF presentó rabdomiólisis (CK de 3 308 U/l), sin elevación de la creatinina y sin mioglobinuria. El trastorno se normalizó con la interrupción de la terapia.

Discusión

Por primera vez se comparó la eficacia y la seguridad de la terapia combinada con una estatina y con un fibrato en los pacientes de 65 años o más. Las tres combinaciones farmacológicas se asociaron con mejorías significativamente más importantes del HDLc, los TG y el VLDLc en comparación con la terapia exclusiva con ROS en las dosis correspondientes y con mejorías sustancialmente mayores del LDLc y el no-HDLc respecto de la monoterapia con AF. Los hallazgos confirman la eficacia el tratamiento combinado en la reducción de los lípidos en los pacientes de 65 años o mayores. Más aún, la terapia combinada se asoció con cambios numéricamente mayores en diversas fracciones de lípidos -LDLc, HDLc y no-HDLc- en los sujetos de edad avanzada en comparación con la totalidad de la población.

Algunos grupos sostienen que respecto del LDLc, el no-HDLc y las apoB reflejan mejor el número total de partículas aterogénicas. Dichas fracciones, cuando están elevadas, se asocian fuertemente con el riesgo de eventos coronarios. De hecho, un metanálisis reciente mostró una fuerte correlación entre la reducción del no-HDLc y la disminución de los eventos vasculares.

En los pacientes de edad avanzada evaluados en el presente análisis, la combinación de ROS + AF se asoció con reducciones mayores o similares del no-HDLc y la apoB en comparación con las monoterapias con ROS. Asimismo, el tratamiento con ROS5 + AF, con ROS10 + AF y con ROS20 + AF se asoció con disminuciones de la PCR de – 30.1%, – 42.1% y – 40.4%, respectivamente. Aunque las modificaciones fueron numéricamente mayores no difirieron en forma significativa de las registradas con las monoterapias correspondientes con ROS.

Los tres tratamientos combinados fueron bien tolerados; sin embargo, la frecuencia de abandonos prematuros del protocolo por efectos adversos fue mayor que la registrada en la población general. En coincidencia, diversos trabajos previos revelaron un riesgo más alto de efectos adversos musculares y esqueléticos -miopatía y rabdomiólisis- en relación con el uso de dosis altas de estatinas y de la combinación de una estatina más un fibrato, en especial gemfibrozilo. En el presente estudio sólo un sujeto tratado con ROS5 + AF presentó un aumento clínicamente relevante de la CK.

Al igual que en algunos estudios anteriores, la amplia mayoría de los sujetos de edad avanzada evaluados en esta ocasión presentaban otras enfermedades, entre ellas, hipertensión y síndrome metabólico; más aún, el porcentaje de individuos con hipertensión, EC y DBT2 fue mayor respecto del observado en la cohorte general. No obstante, la eficacia fue similar en la totalidad de los pacientes y en aquellos con DBT2 (34.4% del total de la población). Por lo tanto, los resultados sugieren que la combinación de ROS + AF sería particularmente beneficiosa para mejorar el perfil de lípidos en los pacientes de edad avanzada con otras comorbilidades. En este contexto, la creación de preparados con ambos fármacos podría representar una ventaja especial para aumentar la adhesión a la terapia; no debe olvidarse que estos pacientes por lo general deben recibir múltiples fármacos.

Conclusiones

La combinación de ROS + AF podría ser una opción terapéutica de gran ayuda para los pacientes de edad avanzada con dislipidemia mixta. Los estudios futuros deberán evaluar las consecuencias clínicas de los beneficios bioquímicos observados, concluyen los expertos.

Ref : CARDIO, ROSUVAST, LIPOMAX.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología