Analizan la Eficacia y Seguridad del Agregado de Aliskiren al Tratamiento Antihipertensivo Habitual

• AUTOR : Tocci G, Aimo G, Volpe M y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : An Observational, Prospective, Open-Label, Multicentre Evaluation of Aliskiren in Treated, Uncontrolled Patients: A Real Life, Long-Term, Follow-Up, clinical Practice in Italy
• CITA : High Blood Pressure & Cardiovascular Prevention 19(2):73-83, 2012
• MICRO : En los enfermos con hipertensión arterial no controlada con el tratamiento habitual, el agregado del aliskiren se asocia con índices altos de éxito, en términos de la reducción de la presión arterial y del perfil de seguridad.

Introducción

La hipertensión arterial no controlada se asocia con importante morbilidad y mortalidad en todo el mundo; en este contexto numerosos trabajos clínicos revelaron mejoras sustanciales en la evolución cardiovascular cuando se logran cifras de presión arterial inferiores a 140/90 mm Hg o por debajo de 130/80 mm Hg en los pacientes que presentan, además, diabetes o trastornos renales. El beneficio observado no depende de la edad ni de la presencia de otras enfermedades intercurrentes. A pesar de estas observaciones, existe una brecha significativa entre las recomendaciones y la práctica médica diaria. De hecho, numerosos trabajos de observación mostraron índices bajos de éxito entre los pacientes hipertensos y especialmente en los individuos hipertensos y con factores adicionales de riesgo cardiovascular.

Los estudios más recientes han sido contundentes en relación con los beneficios que se obtienen a partir de la utilización de más de un fármaco antihipertensivo; la terapia combinada con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) o bloqueantes de los receptores tipo 1 de angiotensina II (BRA) con diuréticos o antagonistas de los canales de calcio es particularmente beneficiosa en términos de la eficacia, seguridad y tolerabilidad. Aun así, el objetivo a nivel poblacional dista de ser el óptimo.

El aliskiren es un inhibidor directo de la renina que suprime selectivamente la fragmentación del angiotensinógeno en angiotensina I, al bloquear el sitio activo de la renina. Diversos trabajos sugirieron que el agregado de aliskiren a la terapia antihipertensiva habitual se asocia con beneficios antihipertensivos adicionales. Sin embargo, por lo general, los estudios han tenido un seguimiento corto, de forma tal que los hallazgos no pueden extrapolarse al ámbito de la práctica diaria. Además, los resultados del Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardio-Renal Endpoints (ALTITUDE) motivaron preocupación sobre la seguridad del agregado del aliskiren al tratamiento con IECA o BRA en los sujetos con diabetes o enfermedad renal. El presente estudio a largo plazo realizado en Italia tuvo por finalidad determinar la eficacia, seguridad y tolerabilidad del agregado de 150 a 300 mg diarios de aliskiren al tratamiento antihipertensivo estándar, en pacientes hipertensos sin control adecuado de la presión arterial.

Pacientes y métodos

La investigación de observación, prospectiva, abierta y multicéntrica, realizada en el ámbito de la medicina asistencial, valoró la utilidad del aliskiren en pacientes de alto riesgo, sin control de la presión arterial, a pesar de estar tratados con al menos dos fármacos antihipertensivos. El reclutamiento se llevó a cabo en 44 hospitales y clínicas privadas, ampliamente distribuidos en Italia. Los profesionales involucrados debían tener amplia experiencia en el abordaje de pacientes con estas características.

Se incluyeron sujetos de ambos sexos de más de 18 años, con hipertensión arterial tratada, pero sin control adecuado; en cambio, se excluyeron los pacientes que recibían tratamiento con ciclosporina o fármacos que inhiben la glucoproteína P (verapamilo y quinidina), los sujetos con enfermedades agudas y los enfermos con trastornos mentales o neurológicos.

En la práctica clínica de Italia, el aliskiren se utiliza cuando el tratamiento óptimo antihipertensivo, con al menos dos fármacos, no se asocia con el objetivo deseado en términos de la reducción de la presión arterial (> 130/80 mm Hg). Se eligió este umbral porque los pacientes tenían, además de hipertensión arterial, otras anormalidades, tales como hipertrofia del ventrículo izquierdo, proteinuria, diabetes, insuficiencia cardíaca o antecedentes de infarto agudo de miocardio o accidente cerebrovascular. Los datos clínicos y relacionados con el tratamiento se registraron en planillas especiales.

Los sujetos que reunieron los criterios de inclusión y exclusión recibieron una primera indicación de aliskiren en dosis de 150 mg por día, la cual pudo duplicarse según la respuesta. La eficacia, seguridad (incidencia de eventos cardiovasculares mayores), adhesión y tolerabilidad (frecuencia de efectos adversos y de interrupciones del tratamiento) se valoraron a los 30 días y a los 6 y 12 meses. En algunos enfermos se realizaron controles seriados de la microalbuminuria.

El objetivo principal de la investigación fue determinar la eficacia y seguridad del agregado de aliskiren, durante al menos 12 meses, al tratamiento antihipertensivo. El control de la presión arterial en subgrupos específicos de enfermos según la edad (< 50; 50 a 64, 65 a 74 y 75 años o más) y las cifras de la presión arterial sistólica y diastólica (PAS y PAD, respectivamente) en relación con la presencia de otras enfermedades intercurrentes, los cambios en la presión de pulso en asociación con la edad, la adhesión a la terapia con aliskiren (porcentaje de enfermos que consumió toda la medicación, más del 75%, 50% o menos del 25%), las modificaciones en los parámetros clínicos basales (función renal), las variables indicadoras del metabolismo de la glucosa, la prevalencia de microalbuminuria, la excreción urinaria de creatinina y los cambios en el tratamiento basal fueron criterios secundarios de evaluación. La presión arterial se valoró según las recomendaciones de las normativas europeas; el control de la presión arterial se definió en presencia de valores de PAS y PAD inferiores a 140 y 90 mm Hg, respectivamente, en tanto que el control estricto se estableció en los enfermos que lograron cifras por debajo de 130/80 mm Hg.

Se tuvieron en cuenta el índice de masa corporal (IMC); la obesidad se diagnosticó cuando el IMC fue superior a 30 kg/m2. También se consideraron la hipercolesterolemia y la presencia de diabetes, hipertrofia del ventrículo izquierdo (índice de masa del ventrículo izquierdo en la ecocardiografía superior a 125 g/m2 y 110 g/m2 en los varones y mujeres, respectivamente), arteriosclerosis de la carótida (espesor de la capa íntima y media superior a 0.8 mm) y microalbuminuria (excreción urinaria de albúmina entre 30 y 300 mg en 24 horas). La enfermedad cardíaca isquémica (IAM) se definió en los enfermos con dolor precordial de más de 15 minutos de duración, con aumento transitorio de las enzimas cardíacas o hallazgos electrocardiográficos característicos (nueva elevación persistente del segmento ST u ondas Q patológicas en dos derivaciones contiguas). También, se incluyeron en esta categoría los enfermos con antecedentes de síndromes coronarios agudos, angina recurrente o procedimientos de revascularización coronaria. Por último, se consideraron el ACV y el ataque isquémico transitorio. Las variables continuas y discretas se compararon con pruebas de la t o de chi al cuadrado, respectivamente.

Resultados

Entre 2009 y 2011, fueron reclutados 1 186 pacientes con hipertensión arterial; 996 de ellos (84%) completó el año de investigación. Al final del período de observación, 1 180 enfermos (99.5%) habían recibido al menos una dosis de aliskiren y fueron incluidos en el análisis de seguridad, en tanto que 938 pacientes (79%) integraron la población por protocolo (PPP).

La edad promedio de los 1 180 pacientes evaluados fue de 65.2 años; el 99.5% era caucásico. El 53.7% y 46.3% de los participantes fueron de sexo masculino y femenino, respectivamente. Aproximadamente, el tercio de los pacientes tenía entre 50 y 64 años (n = 373; 31.6%) y otro tanto tenía entre 65 y 74 años (n = 394; 33.4%). Se analizaron porcentajes similares de pacientes jóvenes (menos de 30 a 49 años; n = 136; 11.5%) y de edad muy avanzada (75 años o más; n = 277; 23.5%). El 41% de los pacientes tenía hipercolesterolemia; el 38.1%, 34.1% y 27.4% presentaban antecedentes familiares de mortalidad prematura por causas cardiovasculares, diabetes y obesidad, respectivamente. El 9.2% de los participantes fumaba. El 67.3% de los enfermos tenía hipertrofia del ventrículo izquierdo, mientras que, en el 10.1%, se registró microalbuminuria. El 11.1%, 9.1%, 10.3% y 10.7% de los participantes tenían antecedentes de enfermedad coronaria, IAM, enfermedad cerebrovascular y trastornos renales o proteinuria. En cambio, solo el 5.7% de los pacientes presentaba insuficiencia cardíaca.

Al mes de observación, los valores de la PAS y PAD se redujeron de 156.7 mm Hg en promedio a 141.1 mm Hg y de 90.6 mm Hg a 82.4 mm Hg, respectivamente (p < 0.0001 en ambos casos). A los 6 y 12 meses, las cifras de PAS/PAD fueron de 134.9/79.8 mm Hg y de 133.6/78.9 mm Hg, respectivamente (p < 0.0001 para ambas comparaciones). Por lo tanto, al final del período de observación (1 año), las reducciones promedio de la PAS y de la PAD fueron de 23/12 mm Hg (p < 0.0001). Se observaron descensos más importantes de la PAS respecto de la PAD; la PAS disminuyó en 15.7, 21.6 y 23.1 mm Hg al mes y a los 6 y 12 meses de seguimiento, respectivamente.

Los descensos significativos de la PAS y PAD se observaron en los enfermos de edad avanzada (65 a 74 años), de edad muy avanzada (más de 75 años), en los pacientes jóvenes y en los adultos. Asimismo, los beneficios sucedieron en los enfermos con hipercolesterolemia, diabetes, obesidad, hipertrofia del ventrículo izquierdo, enfermedad cerebrovascular, enfermedad coronaria e historia de IAM. El beneficio también se observó en los sujetos hipertensos con riesgo cardiovascular alto, por ejemplo, en los enfermos con insuficiencia cardíaca congestiva y con trastornos renales.

Durante el seguimiento, la presión de pulso se redujo en 7.5, 11 y 11.5 mm Hg al mes y a los 6 y 12 meses, respectivamente; el descenso fue particularmente importante en los individuos de 65 a 74 años y de más de 75 años, en comparación con los pacientes más jóvenes.

El control de la presión arterial mejoró en forma significativa y progresiva luego del agregado de aliskiren a la terapia antihipertensiva basal. Los índices de éxito estuvieron entre 41% al mes y 63% y 64% a los 6 y 12 meses de observación. Igualmente, los índices de éxito en términos del control estricto de la presión arterial aumentaron de 33% al mes a 49% y 51% a los 6 y 12 meses, respectivamente.

Si bien las disminuciones de la presión arterial ocurrieron en todos los subgrupos de pacientes, se registraron algunas diferencias de consideración. Por ejemplo, los índices de control de la PAS fueron más altos en los pacientes de menos de 50 años o de 50 a 64 años en comparación con los enfermos de mayor edad. Estos últimos tuvieron índices mayores de control de la PAD, respecto de los individuos jóvenes. Los índices de control superaron en promedio al 50% en los distintos subgrupos de mayor riesgo cardiovascular: enfermos con hipercolesterolemia, diabetes, obesidad, hipertrofia del ventrículo izquierdo, enfermedad cerebrovascular, enfermedad coronaria y antecedentes de IAM. El control superó al 40% en los pacientes con daño renal y fue cercano al 30% en los sujetos con disfunción del ventrículo izquierdo o insuficiencia cardíaca congestiva.

Al mes y a los 6 meses, más del 40% de los participantes recibía 300 mg de aliskiren; la adhesión a la terapia fue alta y sostenida (93%); durante el protocolo se refirieron escasos efectos adversos.

No se registraron modificaciones desfavorables en los parámetros renales y del metabolismo de la glucosa; en cambio, la microalbuminuria y la macroalbuminuria mejoraron sustancialmente. El porcentaje de enfermos con función renal normal al inicio y al final del estudio aumentó de 21.6% a 25.4%. Igualmente, los porcentajes de pacientes con microalbuminuria (11%) o macroalbuminuria (4.4%) al inicio se redujeron al final del estudio (7% y 3.2%, respectivamente).

En forma basal, los BRA fueron los fármacos utilizados con mayor frecuencia (59.5% de los casos), seguidos por los antagonistas de los canales de calcio (53.1%), los beta bloqueantes (48.1%), los IECA (32.1%) y los diuréticos (24.7%). Con la única excepción de los BRA, la prescripción de los restantes antihipertensivos se redujo luego del agregado de aliskiren; a los 12 meses, el número promedio de agentes fue de 2.85.

Discusión

Los hallazgos del presente estudio confirman la seguridad y eficacia del agregado de aliskiren a la terapia antihipertensiva estándar en los pacientes con hipertensión arterial no controlada. Un estudio previo de Italia en 11 511 pacientes hipertensos y un trabajo de observación realizado en Bélgica en 1 695 enfermos han mostrado resultados similares en términos de la eficacia y seguridad y de la reducción de la necesidad de utilizar otras clases de agentes antihipertensivos. Por su parte, un metanálisis que abarcó todos los trabajos clínicos controlados en los cuales se utilizó aliskiren aisladamente o en combinación con otros agentes, demostró la eficacia y el excelente perfil de tolerabilidad.

Dos hechos son importantes de destacar. En primer lugar, el efecto antihipertensivo se observó rápidamente; al mes de comenzado el tratamiento, el 40% de los enfermos logró las cifras deseadas de presión arterial; el porcentaje aumentó posteriormente a más de 60% y se mantuvo durante el resto del estudio. Además, el fármaco fue eficaz en todos los subgrupos de pacientes, independientemente de la edad y de la presencia de enfermedades intercurrentes. La reducción de la presión arterial sistólica fue particularmente notable, incluso en los enfermos de 65 a 74 años y de 75 años o más. En estos últimos, el aliskiren también se asoció con disminuciones más importantes de la presión de pulso, en comparación con los sujetos más jóvenes. Este hallazgo es especialmente relevante para los pacientes de edad avanzada con hipertensión arterial sistólica aislada. El fármaco también fue eficaz en los sujetos con obesidad, diabetes, hipertrofia del ventrículo izquierdo, compromiso renal o albuminuria.

Alrededor del 8% de los pacientes tratados presentó efectos adversos, pero solo el 3% debió interrumpir el tratamiento como consecuencia de estos. Las discrepancias observadas entre el presente estudio y el ALTITUDE deben interpretarse con cautela, ya que el diseño de ambas investigaciones y las poblaciones analizadas fueron completamente distintos.

Conclusiones

Los resultados del presente estudio de observación en el ámbito de la medicina asistencial indican que, en los pacientes sin control óptimo de la presión arterial, el agregado de aliskiren a la terapia antihipertensiva estándar se asocia con mejoría sustancial del índice de éxito. Además, el fármaco se tolera muy bien.

Ref : CARDIO.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología