Analizan la Eficacia y Seguridad del Tapentadol en el Tratamiento del Dolor

• AUTOR : Hartrick C, Rozek R
• TITULO ORIGINAL : Tapentadol in Pain Management: A Micro-Opioid Receptor Agonist and Noradrenaline Reuptake Inhibitor
• CITA : CNS Drugs 25(5):359-370, 2011
• MICRO : El tapentadol es un analgésico de acción central que cuenta con acción agonista sobre el receptor opioide mu y, al mismo tiempo, inhibe la recaptación de noradrenalina sin afectar significativamente la recaptación de serotonina. El presente trabajo consiste en una revisión de los principales hallazgos publicados sobre la eficacia y seguridad de este fármaco.

Introducción

Dado que la transmisión y percepción del dolor implica un sistema altamente complejo, su manejo exitoso requiere la acción sobre múltiples mecanismos. Esto es particularmente importante en el caso del dolor crónico, en el cual se producen cambios permanentes en las vías del dolor.

En el manejo del dolor es frecuente el uso de una combinación de analgésicos opioides, antiinflamatorios no esteroides (AINE), paracetamol y otros analgésicos, cada uno de los cuales actúa por diferentes mecanismos. El objetivo es emplear efectos aditivos para interrumpir la transmisión del dolor en distintos puntos a lo largo de la vía que lo conduce, y lograr así la analgesia. De esta manera, mediante el uso de múltiples fármacos se pueden alcanzar altos niveles de analgesia que solo podrían alcanzarse con altas dosis de cada fármaco individual, lo que podría generar efectos adversos potencialmente intolerables.

Más allá del efecto aditivo, también es posible lograr un efecto sinérgico, es decir, cuando el efecto total de una determinada combinación es mayor que la suma de los efectos de cada agente individual. Varios mecanismos han sido sugeridos para explicar el efecto sinérgico de una combinación de sustancias.

Por un lado, si bien la combinación de agentes que actúan sobre un mismo complejo receptor suele dar una respuesta aditiva, hay múltiples tipos y subtipos de receptores de opioides que funcionan en forma sinérgica. Esto podría tener que ver con diferencias en la afinidad del agonista o en la distribución regional de los tipos y subtipos de receptores. Por otro lado, puntos intermedios de las vías del dolor pueden converger y brindar así la posibilidad de generar un efecto sinérgico. Por ejemplo, la vía aferente del dolor está modulada por vías descendentes inhibitorias; los fármacos que alteran la actividad de la serotonina y la noradrenalina a nivel del sistema nervioso central tienen acción sobre estas vías. La inhibición de la recaptación de noradrenalina es especialmente relevante, sobre todo con respecto a los estados de dolor neuropático.

Cuando se emplean múltiples sustancias, aunque se utilicen dosis bajas de cada fármaco, la posibilidad de interacciones medicamentosas está presente. En cambio, el utilizar un solo agente con múltiples acciones elimina la posibilidad de interacciones de este tipo. El tramadol es un ejemplo de fármaco con acción analgésica dual, ya que inhibe la recaptación de serotonina y noradrenalina y sus metabolitos tienen actividad opioide. No obstante, su principal limitación consiste en que requiere ser metabolizado por el sistema enzimático citocromo p450 2D6 para alcanzar una óptima actividad agonista sobre el receptor opioide mu.

A los fines del presente trabajo, se llevó a cabo una revisión de la información disponible acerca de la eficacia, seguridad y tolerabilidad del tapentadol, analgésico de acción central recientemente aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) de los Estados Unidos.

Tapentadol

El tapentadol fue aprobado por la FDA en noviembre de 2008 para el tratamiento del dolor agudo moderado a grave en personas de 18 años o más. Se trata de un fármaco que presenta actividad agonista selectiva sobre el receptor opioide mu y, al mismo tiempo, inhibe fuertemente la recaptación de noradrenalina, con un efecto mínimo sobre la recaptación de serotonina. El efecto sinérgico dual de esta sustancia ha sido demostrado en modelos preclínicos tanto de dolor agudo como de dolor neuropático crónico.

La biodisponibilidad oral del tapentadol, administrado en ayunas, es de solo el 32%; esto se debe a un gran efecto de primer paso. Solo el 20% del fármaco se une a proteínas plasmáticas. Cuando el agente se administra cada 6 horas, su vida media de 4.9 horas le permite alcanzar un estado de equilibrio entre las 25 y 30 horas. El fármaco se metaboliza, fundamentalmente, por acción de la enzima uridina difosfato glucuroniltransferasa (UGT), subtipos UGT1A9 y UGT2B7, y se elimina por vía renal como glucurónido inactivo o conjugado con sulfato; el tapentadol-O-glucurónido es el principal metabolito. La sustancia no debe administrarse en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Además, el tapentadol no induce ni inhibe significativamente a ningún citocromo. Este hecho, sumado a su baja unión a proteínas, hace que el agente tenga un escaso potencial para interacciones medicamentosas farmacocinéticas. De hecho, no se han encontrado interacciones significativas entre tapentadol y paracetamol, naproxeno, aspirina, omeprazol, metoclopramida o probenecid.

No obstante, como todo inhibidor de la recaptación de noradrenalina, el tapentadol está contraindicado en pacientes que recibieron inhibidores de la monoaminoxidasa en los 14 días previos. Asimismo, a pesar del mínimo efecto serotoninérgico, se debe tener presente que es posible la aparición de un síndrome serotoninérgico con el uso concomitante de inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, antidepresivos tricíclicos o inhibidores de la monoaminoxidasa, entre otros.

Tapentadol de liberación inmediata

La eficacia del tapentadol de liberación inmediata (LI) fue evaluada en distintos modelos clínicos de dolor moderado a grave. Un estudio en fase II evaluó la eficacia de la sustancia en el alivio del dolor en pacientes sometidos a la extracción del tercer molar, utilizando dosis de 21 a 172 mg. Excepto por la de 21 mg, todas las demás dosis obtuvieron un resultado significativamente superior al placebo en las primeras 8 horas.

Estudios en fase II y III investigaron la eficacia de dosis múltiples de tapentadol LI en el dolor posoperatorio posterior a una cirugía de hallux valgus y encontraron que el fármaco en dosis de 50 mg a 100 mg es superior al placebo en forma dependiente de la dosis y no es inferior a oxicodona 10 mg. Asimismo, el uso a corto plazo (10 días) de tapentadol LI en dosis de 50 mg y 75 mg resultó ser superior al placebo y no inferior a oxicodona 10 mg en un modelo de dolor crónico.

En este último estudio, se comparó la presencia de efectos adversos asociados con el tratamiento ente tapentadol y oxicodona; las náuseas y vómitos fueron 5 veces menos frecuentes con tapentadol LI 50 mg y 3 veces menos frecuentes con tapentadol LI 75 mg que con oxicodona 10 mg, mientras que la constipación fue 8 veces menos frecuente con tapentadol LI 50 mg y 5 veces menos frecuente con tapentadol LI 75 mg que con oxicodona 10 mg. Asimismo, un metanálisis de ensayos en fase II y III informó que la incidencia de efectos gastrointestinales que comúnmente se asocian con los opioides fue significativamente más baja con tapentadol que con oxicodona.

También, al comparar tapentadol con oxicodona, las diferencias en la incidencia de efectos sobre el sistema nervioso central, tales como somnolencia y mareos, no fueron relevantes. Asimismo, aunque no se observó depresión respiratoria significativa en ninguna de las poblaciones estudiadas, al igual que todo opioide, el tapentadol debe ser considerado como depresor respiratorio potencial, especialmente cuando se administra junto con otros agentes que causan sedación o depresión respiratoria. Por su parte, varios estudios encontraron una menor frecuencia de prurito con tapentadol que con oxicodona. Por último, en un estudio en voluntarios sanos no se observaron cambios significativos en el intervalo QT/QT corregido luego del uso de múltiples dosis de tapentadol de 100 mg o 150 mg.

Es importante destacar que la tasa de interrupción del tratamiento debido a efectos adversos (náuseas, vómitos y constipación) fue más baja en los pacientes tratados con tapentadol que en los medicados con oxicodona, y que dicha interrupción se produjo en una etapa más temprana del tratamiento con oxicodona que con tapentadol.

Tapentadol de liberación prolongada

Un estudio abierto en fase III llevado a cabo en pacientes con dolor lumbar crónico grave o artrosis de cadera o rodilla comparó la eficacia y seguridad del tapentadol de liberación prolongada (LP), en dosis de 100 a 250 mg, con la de oxicodona de liberación controlada (LC), 20 a 50 mg, dos veces por día, durante un período de hasta 1 año de tratamiento. Tanto los puntajes de las escalas de dolor como los efectos adversos asociados con el tratamiento resultaron ser similares en los dos grupos. No obstante, al igual que con tapentadol LI, la tasa de interrupción de la terapia debido a efectos adversos fue más baja con tapentadol LP que con oxicodona.

Asimismo, la eficacia de tapentadol LP fue evaluada en varios ensayos aleatorizados y controlados con placebo. Uno de ellos evaluó la eficacia y seguridad de la sustancia comparado con oxicodona LC en pacientes con dolor crónico moderado a grave debido a artrosis de rodilla durante 12 semanas. En dicho estudio, el tapentadol obtuvo resultados significativamente superiores al placebo; comparado con oxicodona, un porcentaje significativamente mayor de pacientes tratados con tapentadol informó una mejoría de al menos el 50%. En cuanto a los efectos adversos gastrointestinales, estos fueron informados en el 43% de los pacientes tratados con tapentadol LP, en el 67.3% de los tratados con oxicodona y en el 26.1% de los del grupo placebo.

Resultados similares fueron encontrados en un estudio en fase III que incluyó a pacientes con dolor lumbar crónico moderado a grave. También en este caso, tapentadol LP y oxicodona LC resultaron ser superiores al placebo y los efectos adversos gastrointestinales fueron menos frecuentes en el grupo que recibió tapentadol LP que en el que recibió oxicodona LC.

El análisis conjunto de tres ensayos en fase III llevados a cabo en pacientes con dolor lumbar crónico grave o artrosis de rodilla informó que la eficacia del tapentadol LP no fue inferior a la de oxicodona LC; además, comparado con oxicodona LC, el tapentadol LP se asoció con mejor tolerabilidad gastrointestinal, mayor impresión de cambio global por parte del paciente y mejores parámetros de calidad de vida relacionada con la salud. Igualmente, la incidencia de constipación, náuseas y vómitos fue significativamente más baja con tapentadol LP que con oxicodona LC. La información relacionada con la tasa de interrupción del tratamiento fue similar a lo observado en los demás estudios mencionados.

Además, varios estudios han sugerido que tapentadol podría ser eficaz en el tratamiento del dolor neuropático. Un ensayo en fase III llevado a cabo en pacientes con neuropatía diabética periférica avala la eficacia de la sustancia en el manejo de este tipo de dolor.

Conclusiones

El tapentadol es el primer analgésico de acción central aprobado por la FDA que actúa como agonista del receptor opioide mu e inhibe de la recaptación de noradrenalina, y que presenta una acción insignificante sobre la recaptación de serotonina. Este modo de acción dual genera un efecto sinérgico que contribuiría a reducir la incidencia de algunos de los efectos adversos asociados con los opioides. La disminución en la tasa de efectos adversos gastrointestinales, comparado con los agonistas puros del receptor opioide mu, da como resultado una mejor tolerabilidad y un mayor cumplimiento terapéutico.

Sin embargo, como toda sustancia nueva, los costos del tapentadol superan a los de cualquier opioide alternativo disponible. Si bien se ha sugerido que el incremento directo del costo podría ser compensado por la disminución en los gastos incurridos en el tratamiento de los efectos adversos, aún se requieren más estudios para evaluar cabalmente la repercusión farmacoeconómica de la implementación de la terapia con tapentadol.

Especialidad: Bibliografía - Tratamiento del dolor