Analizan la Eficacia y Tolerancia del Tolvaptán en la Hiponatremia Secundaria

• AUTOR : Nemerovski C, Hutchinson D
• TITULO ORIGINAL : Treatment of Hypervolemic of Euvolemic Hyponatremia Associated with Heart Failure, Cirrhosis, or the Syndrome of Inappropiate Antidiuretic Hormone with Tolvaptan: A Clinical Review. 
• CITA : Clinical Therapeutics 32(6):1015-1032, Jun 2010
• MICRO : El tolvaptán es un antagonista de los receptores V2 de la vasopresina arginina, que resultó eficaz en la corrección de la hiponatremia que acompaña a la insuficiencia cardíaca, la cirrosis y el síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética.

Introducción

La hormona antidiurética o vasopresina arginina (VPA) mantiene la osmolalidad plasmática y la presión arterial. Es un pequeño péptido que se sintetiza en el hipotálamo y se almacena en la hipófisis posterior, la cual lo libera hacia la circulación. Las alteraciones que controlan y estimulan la secreción de VPA son el aumento de la osmolalidad plasmática y la disminución del volumen intravascular o de la presión arterial.

Los encargados de captar los cambios en la osmolalidad son los osmorreceptores ubicados en el hipotálamo anterior por fuera de la barrera hematoencefálica y los receptores de estiramiento de alta o baja presión que se localizan en distintas estructuras del sistema cardiovascular. Otros estímulos que pueden inducir la liberación de este péptido son el dolor, las náuseas, el estrés y la angiotensina II.

En la circulación la VPA corrige las alteraciones que provocaron su secreción. Existen 3 subtipos de receptores de VP: V1A, V1B y V2. Cada subtipo presenta distintas localizaciones y provocan respuestas únicas al ser estimulados.

El control estricto de la liberación de VPA se altera en algunas enfermedades, por lo que el uso de bloqueantes de los distintos subtipos de receptores puede ser de gran utilidad.

El tolvaptán es un antagonista selectivo de los receptores V2 que se emplea por vía oral. Su afinidad por este subtipo de receptor es 1.8 veces mayor que la de la VPA. El bloqueo ejercido por el fármaco evita la inserción de acuaporinas en la membrana luminal del túbulo colector renal, lo que impide la reabsorción de agua libre. Esto lleva a un aumento de la excreción de agua libre y de la concentración sérica de sodio y disminuye la osmolalidad urinaria. El bloqueo exclusivo de este receptor no afecta la excreción de electrolitos.

El tolvaptán fue aprobado por la US Food and Drug Administration para el tratamiento de la hiponatremia hipervolémica o euvolémica clínicamente significativa con niveles séricos de sodio < 125 meq/l o cuando esta es menos marcada pero sintomática o no responde a la restricción de líquidos. También se lo evaluó en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca y de la enfermedad renal poliquística. La dosis inicial recomendada es de 15 mg 1 vez por día. Luego de un período mayor de 24 horas, se puede incrementar a 30 mg/d hasta un máximo de 60 mg/d.

El objetivo de este artículo fue revisar las características farmacológicas y los perfiles de eficacia y seguridad del tolvaptán. Los datos se obtuvieron a partir de ensayos clínicos que evaluaron su uso en la hiponatremia hipervolémica o euvolémica que acompaña a distintas patologías. Los artículos se seleccionaron mediante búsquedas efectuadas en Medline y Embase.

Características farmacológicas del tolvaptán

El porcentaje de tolvaptán que se absorbe luego de la administración por vía oral es mayor del 40% y no se modifica con la ingestión de alimentos. Por vía oral el tiempo para alcanzar la concentración pico (Cmáx) es de 2 a 4 horas. Cuando la dosis es 60 mg o menor la Cmáx aumenta proporcionalmente, aunque con dosis de 60 mg el incremento es menor. Con dosis de 300 mg o mayores, alcanza una meseta, si bien las dosis que se indican en la práctica clínica suelen ser mucho menores.

En las personas sanas el volumen de distribución es de 3 l/kg y ligeramente mayor en los sujetos con insuficiencia cardíaca (IC). Presenta alta afinidad por las proteínas plasmáticas y el 99% del fármaco circula unido a ellas. El tolvaptán se metaboliza exclusivamente en el hígado a través del sistema enzimático citocromo P450 3A y la excreción renal sin modificar es < 1%. Sus metabolitos son inactivos y la vida media es de unas 12 horas.

El efecto acuarético y el incremento de los niveles de sodio inducidos por el tolvaptán se presentan dentro de las 2 a 4 horas de su administración oral. A pesar de que el efecto acuarético se mantiene durante 24 horas, la mayor parte ocurre dentro de las 12 horas. En cambio, el incremento de los niveles de sodio se mantiene durante todo el intervalo entre dosis (24 horas). Las acciones farmacodinámicas se presentan con dosis de 15 a 60 mg 1 vez por día y se desaconseja superar la dosis máxima.

Otro efecto del tolvaptán es el incremento en los valores séricos de VPA, causado por el bloqueo prolongado de los receptores.

Como la mayor parte del tolvaptán es metabolizada por la isoenzima CYP P450 3A, el número de interacciones farmacológicas posibles es muy alto. La administración concomitante de fármacos que inhiben o inducen a esta isoenzima podría aumentar o disminuir los niveles de tolvaptán; por lo tanto, se debe evitar la administración conjunta con fármacos inhibidores potentes (ketoconazol, itraconazol, claritromicina, saquinavir, ritonavir o nefazodona) o moderados (verapamilo, diltiazem, fluconazol, eritromicina) y con inductores de la isoenzima (rifampicina, rifabutina, barbitúricos, fenitoína y carbamacepina).

El tolvaptán también puede alterar las propiedades farmacocinéticas de otros fármacos y aumentar las concentraciones de digoxina, aunque es improbable que el incremento sea clínicamente significativo. No obstante, se recomienda evitar el ajuste de la dosis de esta última cuando se emplea junto con tolvaptán.

Debido al mecanismo de acción no es un fármaco útil para los pacientes en anuria. También se debería evitar el uso en embarazadas a pesar de que el medicamento se clasifica en la categoría C. En esta revisión no se encontraron artículos que evalúen la eficacia y tolerancia del tolvaptán en la población infantil.

Eficacia

En la hiponatremia hipervolémica o euvolémica

Tres ensayos clínicos comprobaron que el tolvaptán es significativamente más eficaz para corregir la hiponatremia que la restricción de líquidos o el placebo.

El primer estudio que se realizó para evaluar la eficacia en estos casos fue multicéntrico, aleatorizado y abierto e incluyó a 28 sujetos de 18 años o mayores con normovolemia y niveles de Na+ menores de 135 mmol/l, durante 2 días o más, secundarios a insuficiencia cardíaca, cirrosis hepática y síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética (SSIHA). Los pacientes fueron asignados al azar a monoterapia con tolvaptán o a la restricción de líquidos más placebo y se evaluó cuál de estos normalizó más rápidamente los niveles de sodio durante su estadía en el hospital o durante un lapso de 12 días. Los autores detectaron que durante la internación el tratamiento con tolvaptán corrigió la hiponatremia de manera más eficaz que la restricción hídrica con placebo.

También se efectuaron 2 ensayos idénticos (prospectivos, multicéntricos, aleatorizados, a doble ciego y controlados): Study of Ascending Levels of Tolvaptan in Hyponatremia (SALT) 1 y 2, que examinaron el uso de tolvaptán en la misma población de pacientes que el estudio anterior. En estos los individuos con hiponatremia leve (Na+ 130-135 mmol/l) o marcada (< 135 mmol/l) fueron aleatorizados para recibir tolvaptán o placebo. El criterio de valoración principal fueron los cambios en los niveles de sodio a los 4 y los 30 días de tratamiento. Los pacientes recibieron 15 mg los primeros 4 días; luego la dosis se aumentó en forma escalonada (dosis máxima 60 mg). En el SALT 1 se detectó que con el tolvaptán el incremento promedio en las concentraciones séricas de sodio durante los primeros días fue significativo (en comparación con el placebo), mientras que los hallazgos del SALT 2 confirmaron la eficacia del tolvaptán en la hiponatremia secundaria. La resistencia al tolvaptán (casos en que no se logró un aumento en los niveles de sodio > 5 mmol/l) se identificó en el ensayo SALT 2, afectó al 17% de los pacientes con insuficiencia cardíaca, al 37% de los enfermos con cirrosis y al 11% de los que padecían SSIHA.

En la insuficiencia cardíaca

La insuficiencia cardíaca es un trastorno clínico complejo en que el corazón no puede responder a las demandas fisiológicas del organismo. Las alteraciones fisiológicas que derivan del gasto cardíaco inadecuado llevan a la activación de distintos sistemas neurohumorales.

La secreción de VPA se incrementa en forma crónica en los pacientes con IC, sobre todo en los casos graves y con hiponatremia. Esta elevación contribuye a la fisiopatología de este trastorno. Los efectos hemodinámicos secundarios al incremento de la secreción llevan a la retención de agua libre, de la presión capilar pulmonar y de la resistencia vascular sistémica. Estos cambios hemodinámicos reducen aún más el gasto cardíaco, perpetúan la activación del sistema neurohumoral y agravan el proceso. Asimismo, los receptores de VPA se localizan en los miocitos y la sobreestimulación de estos puede conducir a la hipertrofia y a la remodelación cardíaca.

La IC congestiva (ICC) se caracteriza clínicamente por sobrecarga de volumen y el tratamiento sintomático de elección siguen siendo los diuréticos. Las guías de práctica clínica y por consenso recomiendan el uso de diuréticos a pesar de que existen indicios de que se asocian con la activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), lo que puede llevar a un aumento de la mortalidad. Los antagonistas de los receptores de VPA no afectan el SRAA y promueven la excreción de agua libre. Por tales razones se exploró el efecto de estos fármacos en la insuficiencia cardíaca y se comprobó que su uso se asocia con la mejoría de los síntomas, aunque aparentemente no detienen la progresión de la enfermedad ni modifican la mortalidad.

Otro ensayo clínico multicéntrico aleatorizado y controlado con placebo evaluó el efecto del tolvaptán sobre la remodelación cardíaca en 240 pacientes adultos con IC sistólica de clases II y III, con una fracción de eyección del 30% o menor, a pesar del tratamiento con inhibidores de la ECA o betabloqueantes durante 3 meses o más. Los pacientes recibieron tolvaptán o placebo durante 1 año. A partir de los hallazgos los autores concluyeron señalando que este fármaco no tuvo un efecto significativo sobre el índice del volumen de fin de diástole del ventrículo izquierdo (IVFDVI); también detectaron que no provocó un efecto adverso sobre la remodelación cardíaca, lo que sugiere que la estimulación prolongada de los receptores V1a durante el bloqueo de los receptores V2 no causa efectos clínicos perjudiciales.

Los ensayos que examinaron el efecto del tolvaptán sobre la mortalidad por IC demostraron que este no la modificaría. Sin embargo, se debe destacar que este tratamiento lo recibieron pacientes con IC que recibían diuréticos del asa. Los autores proponen que sería necesario un ensayo que compare los antagonistas de los V2 con los diuréticos del asa convencionales, para investigar si la suspensión del tratamiento con diuréticos reduce la activación de SRAA y la mortalidad por IC.

En la enfermedad renal poliquística

La enfermedad renal poliquística (ERP) se caracteriza por la presencia de quistes en el parénquima que se originan a partir de los túbulos. Estos quistes acumulan líquido y, a medida que la enfermedad progresa, aumentan de tamaño debido a la proliferación de las células epiteliales que los recubren y segregan líquido. La ERP puede ser autosómica dominante o recesiva. La de tipo dominante, la más frecuente en el adulto y que afecta a 1 en 500 o 1 000 personas en el mundo, se produce por mutaciones en los genes PKD1 y PKD2, que codifican las proteínas policistinas 1 y 2. El tipo autosómico recesivo deriva de mutaciones en el gen PKHD1 que codifica la proteína fibrocistina y afecta principalmente a lactantes y niños, con una prevalencia de 1 en 6 000 o 1 en 40 000. El adenosinmonofosfato cíclico (AMPc) provoca la secreción de líquido y la proliferación de los quistes renales. Aparentemente, las policistinas inhiben la adenilciclasa, la que a su vez reduce el número de proteínas que promueven el desarrollo de quistes a través de incrementos en el AMPc intracelular. En modelos con animales el aumento de la VPA circulante estimula el desarrollo de quistes por la vía del AMPc y algunos de estos expresan al receptor V2 que activa a la adenilciclasa en presencia de esta hormona.

Sobre la base de los hallazgos de experimentos en animales se elaboró un ensayo de fase III que evaluó la eficacia del tolvaptán en alrededor de 1 500 pacientes de 18 a 50 años con ERP de tipo autosómico dominante, en quienes el crecimiento renal era rápido y que conservaban la función renal. El seguimiento se realizó durante 36 meses. El criterio de valoración principal fue la eficacia del tolvaptán a largo plazo para modificar el volumen renal. Los cambios se establecieron mediante resonancia magnética y los resultados se esperan para muy pronto.

Tolerancia

En los ensayos clínicos los efectos adversos más frecuentes asociados con el uso de tolvaptán fueron la sequedad bucal, la sed y la poliuria, todos ellos relacionados con el mecanismo de acción del fármaco. Otros menos frecuentes fueron estreñimiento, anorexia, hiperglucemia, debilidad y fiebre. En la mayoría de las investigaciones la tolerancia al tolvaptán fue buena y la suspensión por la aparición de efectos adversos osciló entre el 3.6% y el 25.3% (con el placebo este porcentaje fue del 23%). La incidencia de hipernatremia fue numéricamente mayor en los pacientes tratados con tolvaptán; sin embargo, en un sólo ensayo la diferencia en la prevalencia de hipernatremia fue significativa.

El tratamiento con tolvaptán siempre se debe iniciar con el paciente internado, para controlar el incremento rápido en los niveles de sodio y el riesgo de desmielinación osmótica. Se debe evitar su uso en pacientes con sed anormal e impedir la restricción de líquidos durante las primeras 24 horas del tratamiento. Tampoco se debe emplear para la corrección aguda de la hiponatremia y no se debe combinar con la solución salina hipertónica.

Conclusión

Los autores concluyen afirmando que, según los hallazgos, el tratamiento con tolvaptán logró corregir la hiponatremia asociada con distintas enfermedades. Si bien algunos investigadores argumentan que el bloqueo prolongado de los receptores V2 podría afectar la evolución de la IC, la presente revisión demostró que dicha corrección se alcanza sin cambios en la evolución ni en la mortalidad provocada por este trastorno.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica