Analizan la Farmacología, la Eficacia y la Seguridad de las Terapias Tópicas contra la Artrosis

• AUTOR : Altman R, Barthel H
• TITULO ORIGINAL: Topical Therapies for Osteoarthritis
• CITA : Drugs 71(10):1259-1279, 2011
• MICRO : En esta reseña se analizó la farmacología, la eficacia analgésica, la seguridad y la tolerabilidad de las terapias tópicas contra el dolor asociado con la artrosis, como los antiinflamatorios no esteroides, los salicilatos y la capsaicina.

Introducción

Las terapias por vía oral recomendadas por diversas normas internacionales y estadounidenses para el dolor musculoesquelético crónico, como aquel relacionado con la artrosis de rodilla y manos, comprenden el paracetamol y los antiinflamatorios no esteroides (AINE). Sin embargo, el paracetamol mostró una eficacia reducida en dosis terapéuticas y es hepatotóxico en dosis superiores a 3.25 g/día, mientras que los AINE tienen una eficacia demostrada, pero se asocian con efectos adversos gastrointestinales, cardiovasculares y renales, que dependen de la dosis, la duración del tratamiento y la edad, y también con interacciones farmacológicas.

A fin de reducir los riesgos de efectos adversos, las normas del National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) para el tratamiento de la artrosis y de la American Geriatrics Society para el tratamiento del dolor persistente en los ancianos recomiendan evitar los AINE por vía oral cuando sea posible, en tanto que la European League Against Rheumatism (EULAR) y la Osteoarthritis Research Society International recomiendan, para el tratamiento de la artrosis, utilizar la mínima dosis eficaz y por poco tiempo.

La exposición sistémica a los AINE se puede reducir o evitar con la prescripción de un AINE tópico, salicilatos tópicos o capsaicina tópica. Los AINE tópicos se recomiendan en las normas internacionales y estadounidenses para el tratamiento del dolor leve a moderado de la artrosis en las articulaciones superficiales, en tanto que ka EULAR y el NICE los recomiendan antes de los AINE por vía oral. En las normas recientes se recomendó la capsaicina tópica, pero no los salicilatos tópicos. También se comercializan formulaciones tópicas de diclofenac, ibuprofeno, ketoprofeno, eltenac, felbinac y piroxicam en Europa desde hace décadas. Recientemente, la Food and Drug Administration de los EE.UU. aprobó dos formulaciones tópicas de AINE: el diclofenac sódico al 1% en gel (DSG) y el diclofenac sódico al 1.5% en 45.5% de solución de dimetilsulfóxido (DMSO) (D-DMSO).

El objetivo de esta reseña fue analizar la farmacología, la eficacia analgésica, la seguridad y la tolerabilidad de las terapias tópicas contra el dolor asociado con la artrosis, como los AINE, los salicilatos y la capsaicina. Para tal fin se realizó una búsqueda bibliográfica en la base de datos PubMed (1 de enero de 2005 y 16 de junio de 2011). Además, se buscaron las referencias bibliográficas de los artículos de interés. Se les dio prioridad a las normas y los consensos recientes, los artículos referidos a los fármacos aprobados en los EE.UU., los estudios controlados y aleatorizados de alta calidad, los estudios epidemiológicos de seguridad y los metanálisis grandes.

AINE tópicos

Farmacología

La mayoría de los datos farmacocinéticos publicados sobre los AINE tópicos se refieren a las formulaciones con diclofenac. Los AINE, tanto orales como tópicos, producen analgesia mediante la inhibición de la enzima ciclooxigenasa (COX) 2 (COX-2), una enzima que se expresa principalmente durante la inflamación. Se estimaba que los efectos adversos eran causados exclusivamente por la inhibición de la COX-1, que se expresa constitutivamente en el tracto gastrointestinal, el riñón y otras células corporales. Sin embargo, con la aparición de los inhibidores de la COX-2 se constató que ésta también se expresa de manera constitutiva en el tracto gastrointestinal y los tejidos cardiovascular y renal. Los efectos adversos cardiovasculares y renales asociados con los inhibidores de la COX-2 se atribuyen a la inhibición de esta enzima y, además, los estudios de población indican que estos fármacos no mejoran la tolerabilidad gastrointestinal.

Los AINE tópicos brindan analgesia mediante el mismo mecanismo de acción que los AINE por vía oral, pero la actividad está confinada al sitio de aplicación, y la exposición sistémica con las formulaciones en gel o en parche es sustancialmente inferior a la de las formulaciones por vía oral. El diclofenac por vía oral inhibe la agregación plaquetaria, pero el DSG aplicado en una o ambas rodillas o en las manos no altera la función plaquetaria. El diclofenac por vía oral inhibió la COX-1 y la COX-2 en mucha mayor magnitud que el DSG tópico.

Los datos clínicos indican que los AINE tópicos actúan localmente en el sitio de aplicación más que por la absorción sistémica y la distribución. El DSG aplicado en una sola rodilla redujo el dolor de esa rodilla, pero no de la no tratada. Los efectos analgésicos del diclofenac en gel o en parche en la rodilla probablemente se deban a las concentraciones alcanzadas en la piel y el tejido subcutáneo en el sitio de aplicación, pero no se logran concentraciones terapéuticas en el tejido y el líquido sinovial. No se ha determinado si el vehículo DMSO mejora la absorción del diclofenac en las estructuras sinoviales profundas en comparación con el DSG. A diferencia de lo observado en la rodilla, el DSG aplicado en las manos penetra en el tejido sinovial.

Los estudios preclínicos indicaron que los AINE tópicos, como el diclofenac y el piroxicam, penetran en una profundidad de 3 cm a 4 cm, lo cual puede no ser adecuado para alcanzar las estructuras sinoviales de la rodilla.

Eficacia y seguridad

Los AINE tópicos se estudiaron más extensamente en los pacientes con artrosis de rodilla que con artrosis de manos. Entre las formulaciones tópicas, los más estudiados en la artrosis de manos son el DSG, el diclofenac dietilamina al 1.16% en gel y el ibuprofeno tópico; en la artrosis de rodilla, son el DSG y el D-DMSO, por una duración más prolongada (12 semanas).

Los datos provenientes de los ensayos clínicos publicados hasta la fecha del presente estudio (julio de 2011) avalan la eficacia analgésica de las formulaciones tópicas de diclofenac, ketoprofeno y, en menor magnitud, de ibuprofeno, en los pacientes con artrosis que afecta una o más articulaciones superficiales, como las de la rodilla y las manos. El diclofenac en gel, solución o parche, y el ketoprofeno en gel obtuvieron una analgesia clínicamente significativa en la artrosis leve a moderada de manos y rodillas.

Un metanálisis indicó que el tamaño del efecto para los AINE tópicos (reducción del dolor de 0.44) fue superior al de los AINE por vía oral (0.29) y similar al de los inhibidores de la COX-2 (0.44). El eltenac, el felbinac y el piroxicam tópicos parecen menos eficaces que las formulaciones con diclofenac y ketoprofeno. Los datos sobre la utilidad potencial de los AINE tópicos como terapia adjunta a los AINE por vía oral provienen principalmente de un gran estudio con D-DMSO, cuyos resultados indicaron que el agregado de un agente tópico no mejora la eficacia ni empeora la tolerabilidad. Estos datos preliminares, si bien no son concluyentes, sugieren que los AINE tópicos pueden ser adecuados principalmente para las personas con artrosis que afecta pocas articulaciones, sobre todo para aquellas con mayor riesgo de presentar efectos adversos sistémicos relacionados con los AINE. En estos casos, los AINE tópicos pueden permitir analgesia adecuada con menos efectos adversos que la formulación oral, o como terapia adyuvante en los pacientes en analgesia con otros agentes, como los opioides.

En cuanto a la seguridad a corto plazo, los ensayos controlados con placebo de una a 12 semanas de duración demostraron que los efectos adversos más frecuentemente relacionados con el tratamiento con los AINE tópicos son las reacciones en el sitio de aplicación. Los efectos gastrointestinales y otras reacciones adversas sistémicas no son frecuentes y no suelen vincularse al tratamiento. Los efectos adversos graves son raros y casi nunca se relacionan con el tratamiento. En 4 de 5 estudios que compararon los AINE tópicos con los orales se halló tolerabilidad superior en favor de los primeros, en especial con respecto a los efectos adversos gastrointestinales. En el quinto ensayo, el piroxicam tópico no se asoció con mejor tolerabilidad en comparación con el ibuprofeno oral.

La seguridad a largo plazo del D-DMSO se evaluó en un estudio de tipo abierto, de un año de duración, que incluyó 793 pacientes, 259 de ellos de 65 años o más. Los efectos adversos más frecuentes fueron las reacciones cutáneas (piel seca y dermatitis con vesículas) que se produjeron durante las primeras 12 semanas de tratamiento. Se verificaron 3 episodios de hemorragia gastrointestinal, 2 de ellas en pacientes con factores de riesgo, y 6 eventos cardiovasculares graves (3 muertes por infarto de miocardio), 5 de ellos potencialmente relacionados con el tratamiento. Si bien el D-DMSO demostró seguridad a largo plazo, los efectos adversos fueron más frecuentes y más graves que los informados en un ensayo a largo plazo con DSG que incluyó 583 pacientes con artrosis de rodilla, de un año de duración. En esa investigación, el efecto adverso más frecuente fue la dermatitis en el sitio de aplicación, sin aparición de vesículas. No hubo muertes, eventos adversos cardiovasculares u otros efectos adversos graves vinculados al tratamiento con DSG.

Salicilatos

Los salicilatos no acetilados derivan de la aspirina (ácido acetilsalicílico), pero no comparten el mismo mecanismo de acción que los AINE. Si bien su mecanismo de acción exacto de analgesia se desconoce, parece deberse, en parte, a un efecto contrairritante, que provoca irritación leve de los receptores del dolor para desensibilizarlos. Algunos datos preclínicos indican que estos compuestos pueden interferir en la actividad de las quinasas y de los factores de transcripción que contribuyen a los procesos inflamatorios.

Según los resultados de un metanálisis, 9 estudios indicaron eficacia moderada en los pacientes con dolor agudo, 6 sugirieron eficacia relativamente leve a moderada en el dolor crónico y sólo 2 de ellos los evaluaron en la artrosis, sin demostrar superioridad con respecto al placebo. Los salicilatos tópicos demostraron menor eficacia significativa con respecto a los AINE tópicos y se asociaron con exposición sistémica sustancial a los salicilatos y toxicidad grave. El metilsalicilato se asoció con toxicidad grave después de la aplicación tópica y la ingestión accidentada o deliberada. Los eventos adversos relacionados con el envenenamiento agudo por salicilatos comprenden náuseas, vómitos, acúfenos y sordera, efectos sobre el sistema nervioso, taquicardia, taquipnea e hiperventilación, acidosis metabólica, alteraciones en la agregación plaquetaria, necrosis muscular y nefritis intersticial. Según las normas recientes, los salicilatos no se recomiendan para el tratamiento de la artrosis.

Capsaicina

La capsaicina, la enzima que le da el sabor picante a los ajíes de tipo chile, brinda analgesia por el efecto contrairritante, al activar fibras nerviosas cutáneas con su desensibilización posterior. Esta desensibilización es consecuencia de la degeneración nerviosa reversible acompañada por la depleción de la sustancia P y del péptido relacionado con el gen de la calcitonina.

Los datos provenientes de estudios clínicos indicaron que la capsaicina puede brindar analgesia estadísticamente significativa en comparación con el placebo en pacientes con artrosis de rodilla y manos, pero no está claro si este efecto es clínicamente relevante. En ausencia de una penetración tisular significativa o un efecto antiinflamatorio sustancial, la capsaicina demostró menor eficacia que los AINE tópicos o los salicilatos. Su efecto analgésico no se observa rápidamente, ya que la denervación no se produce en seguida, lo que puede llevar a la interrupción prematura del tratamiento ante la falta de alivio del dolor y la aparición de efectos adversos; los más frecuentes son los locales. Como el contacto accidental de la capsaicina con los ojos puede provocar irritación, se recomienda lavarse las manos luego de aplicarla. Si bien no se informaron efectos adversos graves con este agente, es posible que la denervación que produce no sea completamente reversible. Además, la desensibilización nerviosa puede ser un factor de riesgo para amputaciones o úlceras en los pies en los pacientes con diabetes o con otros trastornos autonómicos. No obstante, a diferencia de lo que ocurre con los salicilatos, las normas recientes para el tratamiento de la artrosis recomiendan la capsaicina, de preferencia como terapia adyuvante en los pacientes con dolor que no responde suficientemente a otros tratamientos.

La capsaicina tiene eficacia mínima como monoterapia, mientras que los AINE tópicos, como monoterapia, brindan analgesia eficaz en las articulaciones superficiales, con reducción de los efectos sistémicos asociados con la exposición a los analgésicos.

Especialidad: Bibliografía - Traumatología