Analizan la Importancia de los Modelos in Silico en los Procesos de Elaboración de Nuevos Fármacos

• AUTOR : Pelkonen O, Turpeinen M, Raunio H
• TITULO ORIGINAL : In Vivo-In Vitro-In Silico Pharmacokinetic Modelling in Drug Development: Current Status and Future Directions
• CITA : Clinical Pharmacokinetics 50(8):483-491, 2011
• MICRO : A diferencia de lo observado en los ensayos clínicos, la interpretación básica de los factores primarios requiere de otras formas de abordaje. Los datos preclínicos obtenidos in vitro e in silico se utilizan de forma predictiva, para anticipar las potenciales necesidades y disponer de información antes de la administración de un fármaco a los seres humanos.

Introducción

Para la perspectiva clínica, las principales características farmacocinéticas de una sustancia (vida media, biodisponibilidad, volumen de distribución, depuración) se obtienen en los ensayos clínicos. El número de participantes se incrementa de forma gradual en los diseños y pueden así definirse los principales factores que causan potenciales variaciones. Además, el descubrimiento y desarrollo de los fármacos involucra la optimización de sus propiedades fisicoquímicas y biológicas. En consecuencia, la identificación de una molécula de alta potencia requiere la determinación y mejoría de la absorción, distribución, metabolismo y excreción (ADME). Se propone un abordaje de múltiples objetivos para optimizar los resultados de estos descubrimientos; en este sentido, los investigadores destacan que el recurso más rentable consiste en los modelos de simulación in silico.

Cuando un producto se administra por primera vez a un ser humano, se ha completado previamente una base de datos con información molecular y bioquímica, así como con los resultados de bioensayos, estudios in vitro y modelos experimentales con animales en términos de eficacia, seguridad, farmacología y toxicidad. Más allá de su condición obligatoria por parte de los organismos de regulación, la principal utilidad de estos estudios preclínicos es su capacidad para estimar los resultados in vivo.

En el presente ensayo, se propone una revisión de los enfoques disponibles in vitro e in silico para definir la ADME, así como su integración en modelos fisiológicos con base farmacocinética (MFBF).

Modelos in vivo

Los autores señalan que los esquemas terapéuticos se fundamentan en los resultados de estudios clínicos. Los modelos no compartimentales y elaborados en función de los datos de los ensayos clínicos no requieren necesariamente conocimientos mecanicistas de los procesos farmacocinéticos. No obstante, la curva adecuada de concentración en el tiempo permitiría describir la farmacocinética subyacente. Aunque pueden incorporarse factores fisiológicos y patológicos en estos modelos, no se los considera apropiados para la extrapolación, ya que dependen de los datos producidos en los ensayos clínicos.

Se advierte que se han observado progresos relevantes en la extensión de los modelos farmacocinéticos en contextos de escasez de datos, como sucede con el monitoreo terapéutico.

Los modelos poblacionales de farmacocinética podrían brindar información en estos casos. Cuando los datos obtenidos son relevantes y confiables desde un punto de vista científico, se los considera de gran utilidad ya que constituyen una plataforma de información in vivo para validar los datos logrados en modelos in vitro e in silico. Si bien los análisis convencionales de farmacocinética pueden involucrar dos compartimientos o más, aún se fundamentan en datos obtenidos de estudios clínicos in vivo. En cambio, los MFBF abarcan unidades definidas (órganos o tejidos, flujo sanguíneo, características del compuesto como la permeabilidad, la biotransformación y la eliminación, entre otras).

Modelos in vitro

Si bien puede estimarse la transferencia de un fármaco a partir del tubo digestivo, el uso de este dato aislado no parece útil. Los sistemas de transferencia por cámaras de Ussing incluyen todos los procesos pasivos y activos, aunque se encuentran menos caracterizados que los sistemas de evaluación con líneas celulares, como la CACO-2. Estas células se consideran como la prueba de absorción utilizada con mayor frecuencia. Se reconoce que el modelo más promisorio para obtener datos confiables sobre absorción y biodisponibilidad consiste en la integración de los resultados de las pruebas de propósito único, como aquellas en que las líneas celulares son transferidas con enzimas o transportadores.

Se señala, además, que los sistemas in vitro permiten la cuantificación de distintos procesos de distribución, como la unión a proteínas plasmáticas o el pasaje a través de la placenta o la barrera hematoencefálica. Se dispone de distintas estrategias para calcular el coeficiente de participación entre los tejidos y el suero, lo que permite el cálculo del volumen de distribución.

Asimismo, se ha propuesto a los cultivos de hepatocitos humanos como el sistema más adecuado para determinar los parámetros metabólicos y de depuración, dado que estos modelos incluyen todos los parámetros de transportadores, enzimas y procesos de regulación. De todos modos, se reconocen las limitaciones de este abordaje in vitro. Mientras que pueden aplicarse en la actualidad sistemas experimentales para esta evaluación, se postula la utilización de sistemas con múltiples tipos celulares con configuración tridimensional y preservación de la arquitectura tisular en un futuro próximo. Igualmente, se dispone de pocos modelos in vitro de excreción y ninguno parece apropiado con fines predictivos. Pese a que los cultivos celulares renales pueden simular los procesos de secreción y reabsorción tubular, estos modelos no se han caracterizado con precisión.

Los investigadores manifiestan que se acepta que la depuración molecular puede estimarse a partir de los estudios in vitro; sin embargo, estos modelos pueden no resultar cuantitativamente exactos, dado que la sobreestimación es frecuente. El papel de los transportadores que afectan la concentración intracelular de los compuestos ha generado interés y es objeto de investigación. Además de los enfoques de MFBF globales, se han elaborado modelos locales o específicos para distintos órganos que se fundamentan en los mismos principios que los esquemas de farmacocinética corporal total.

Modelos in silico

Los métodos in silico comprenden las bases de datos, la relación cuantitativa entre la estructura y la actividad (QSAR), los farmacóforos, los modelos de homología, los análisis de redes de datos y la prospección informática de datos, entre otros recursos. Estas estrategias pueden definirse como globales (sistemas expertos que remedan el razonamiento humano y permite formalizar los conocimientos en ADME) y locales (específicos para ciertos objetivos o ligandos). Entre los métodos locales asociados con ligandos, se destacan la QSAR (herramientas de reconocimiento de patrones estadísticos) y la tecnología de farmacóforos para el reconocimiento de la funcionalidad mínima de las moléculas. La mayoría de los parámetros de ADME no son identificables en modelos descriptivos unidimensionales o bidimensionales y se requiere de interacciones específicas en 3 dimensiones.

Los modelos disponibles in silico para la evaluación de la ADME permiten estimar las propiedades fisicoquímicas, la permeabilidad digestiva y de la barrera hematoencefálica, la unión a proteínas plasmáticas, la afinidad por transportadores, la depuración, la capacidad para inhibir o inducir enzimas vinculadas con el metabolismo y la producción de metabolito activos. El descubrimiento de nuevos productos requiere de la optimización del cálculo de estas propiedades. Entre las ventajas de los modelos in silico se reconoce su alta tasa de resultados en el contexto de un costo razonable. Se admite que, para resultar completamente eficaces, estos modelos requieren extenderse más allá de la evaluación farmacocinética, con la inclusión de parámetros farmacodinámicos y toxicológicos. Así, la mayoría de las dificultades para estimar la absorción por vía oral, la biodisponibilidad y la depuración no se encuentran en la formulación de los modelos in silico, sino que residen en la cuantificación experimental de la solubilidad, la permeabilidad de las membranas, el metabolismo y el transporte activo.

Correlación entre modelos

A pesar de los importantes avances, aún se describe una ausencia de correlación cuantitativa entre los parámetros de ADME obtenidos in vivo, in vitro e in silico. Los MFBF se definen como un enfoque fundamental para la organización e integración de estos modelos de análisis. Los diseños farmacocinéticos pueden emplearse para estimar los perfiles de concentración en el tiempo si los parámetros pueden definirse mediante datos in vitro, información in vivo y modelos QSAR o datos bibliográficos. Los MFBF comprenden modelos compartimentales, en los cuales se intenta aplicar descripciones biológicas realistas de los determinantes de la disposición de un fármaco en el organismo. De todos modos, se admite que estos MFBF presentan desventajas, como su complejidad y la necesidad de tiempos prolongados de análisis por computadora; también, se fundamentan en una gran cantidad de parámetros supuestos y la validación puede resultar insuficiente para determinados propósitos.

Conclusiones

Los modelos farmacocinéticos convencionales han sido indispensables para los tratamientos farmacológicos. El abordaje farmacocinético poblacional ha ofrecido datos adicionales en relación con los ensayos clínicos; los tratamientos actuales y los nuevos modelos farmacocinéticos y farmacodinámicos permiten una apreciación más mecanicista. De todos modos, la información farmacocinética reunida en los seres humanos no permite definir los mecanismos básicos relacionados con los procesos de ADME. A diferencia de lo observado en los ensayos clínicos, la interpretación básica de los factores primarios requiere de otras formas de abordaje; así, los datos preclínicos obtenidos in vitro e in silico se utilizan de forma predictiva, para anticipar las potenciales necesidades y disponer de información antes de la administración de un fármaco a los seres humanos. Se hace hincapié en la relevancia del uso de bases de datos de alta calidad en términos de cantidad de información y confiabilidad para lograr un adecuado modelo in silico.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología