Analizan la Influencia de Factores Farmacogenéticos en la Respuesta Terapéutica de Pacientes con Hipertensión Arterial y Nefropatía Crónica

• AUTOR : Lima Santos P, Krieger J, Pereira A
• TITULO ORIGINAL : Renin-Angiotensin System, Hypertension, and Chronic Kidney Disease: Pharmacogenetic Implications
• CITA : Journal of Pharmacological Sciences 120(2):77-88, Oct 2012
• MICRO : Describen las características genéticas de los distintos componentes del sistema renina-angiotensina, para comprender la variabilidad de respuesta frente al tratamiento antihipertensivo de primera línea de los pacientes con nefropatía crónica

Introducción

La hipertensión arterial (HTA) es la segunda causa, luego de la diabetes mellitus, de enfermedad renal en estadio terminal (ERET). El aumento de la presión arterial es un factor de riesgo independiente de progresión de la nefropatía crónica (NC) y la presencia de albuminuria y proteinuria provoca un aumento de la morbimortalidad de causa cardiovascular.

Alrededor del 80% de los pacientes con NC tiene HTA, y la presión arterial, a su vez, se relaciona con daños a nivel renal, lo que crea una suerte de círculo vicioso.

La hiperactividad del sistema renina angiotensina (SRA) se asocia con progresión del daño renal, por lo que los protocolos terapéuticos actuales indican como tratamiento de primera línea en pacientes con HTA asociada con NC el bloqueo farmacológico del SRA. A pesar de ello, la morbimortalidad aún sigue siendo alta, por lo que se encuentran en investigación nuevas estrategias terapéuticas, que incluyen el tratamiento a altas dosis, la combinación de fármacos y la inhibición directa de la renina.

Sin embargo, los resultados de estos nuevos abordajes son inferiores a lo esperado, y la incidencia de efectos adversos es alta.

El objetivo principal del presente estudio es describir las características genéticas de los componentes del SRA e identificar sus posibles implicancias en el tratamiento de la HTA más NC.

Características genéticas de los componentes del SRA

Renina

La renina es una proteasa producida por las células yuxtaglomerulares, codificada por el gen REN, que cataliza la conversión del angiotensinógeno en angiotensina I. La mutación del gen REN se ha asociado con hiperreninemia, nefropatía hiperuricémica y disgenesia de los túbulos renales.

Angiotensinógeno, angiotensina I y angiotensina II

El angiotensinógeno es un precursor de la angiotensina codificado por el gen AGT, que se produce, principalmente, en el hígado y se ha encontrado en la fracción alfa 2-globulina del plasma. La mutación del gen AGT se relaciona con disgenesia tubular, susceptibilidad de padecer HTA esencial y preeclampsia.

Enzima convertidora de angiotensina I (ECA)

La ECA es una quinasa codificada por el gen ACE, producida principalmente en los pulmones y que tiene la función de hidrolizar la angiotensina I en angiotensina II. Este producto es un potente vasopresor que causa la liberación de aldosterona en la corteza suprarrenal. La ECA también es capaz de inactivar la bradiquinina, un vasodilatador potente. Las variaciones genéticas del ACE se asocian con disgenesia tubular, complicaciones microvasculares de la diabetes, progresión del síndrome respiratorio agudo y susceptibilidad al infarto de miocardio y a la enfermedad de Alzheimer.

Receptores 1 y 2 de angiotensina

Los receptores que interactúan con la angiotensina II son de dos tipos, el 1 y el 2 codificados por los genes AGTR1 y AGTR2, respectivamente. El receptor de angiotensina 1 (RA1) media los efectos cardiovasculares de la angiotensina II, provocando vasoconstricción, aumento de la presión arterial, aumento de la contractilidad miocárdica y retención de agua y sodio. Algunas variantes del RA1 se han asociado con una mayor susceptibilidad a la HTA esencial y con disgenesia tubular.

Receptor 2 de bradiquinina (RB2)

Está codificado por el gen BDKRB2, y media la vasodilatación en el sistema de las quininas. Los quininógenos son proteínas multifuncionales sintetizadas por el hígado, que circulan en plasma y otros fluidos corporales. La calicreína tisular es sintetizada como un precursor y convertida a su forma activa a través del clivaje de un péptido amino terminal. La acción enzimática de las calicreínas sobre los quininógenos genera bradiquinina, la que, al interactuar con sus receptores, genera vasodilatación, edema, espasmo de la musculatura lisa y estimulación de las fibras dolorosas. El polimorfismo del gen BDKRB2 se vincula con distintos fenotipos cardiovasculares.

Aldosterona sintasa

Es una enzima codificada por el gen CYP11B2, que participa de la síntesis de aldosterona en la corteza suprarrenal. Las variaciones en el gen se asocian con deficiencias de corticosterona metiloxidasa tipo I y II (hipoaldosteronismo congénito) y aumento del cociente aldosterona-renina.

SRA local

Recientemente, se descubrió la existencia de SRA locales en órganos, como corazón, cerebro, páncreas, riñón y tejido adiposo, y se describieron nuevas acciones de la angiotensina II como su efecto inmunomodulador, su acción como molécula profibrótica y su capacidad de inhibir la señalización de la insulina. Sin embargo, aún se desconoce la función exacta de estos sistemas locales en los órganos específicos.

La síntesis de angiotensina II puede producirse por vías alternativas, como las enzimas catepsina y quimasa, según el estímulo. El lugar en que se sintetiza la angiotensina II, ya sea intracelular o extracelularmente, determina la vía formadora, que puede categorizarse en extracelular (autocrina/paracrina) o intracelular (intracrina). Un estudio demostró que, en la síntesis intracelular de angiotensina II tras la exposición a altos niveles de glucosa, participan la renina y las quimasas, pero no la ECA. Otros estudios demostraron, además, la contribución significativa de las quimasas en la generación de angiotensina II cardíaca.

Relaciones fisiopatológicas entre la HTA y la NC

La hiperactividad del SRA ha sido descripta como el evento más importante en la generación de hipertensión glomerular. La vasoconstricción de la vasculatura prerrenal previene el daño de la microvasculatura glomerular causado por el aumento de la presión arterial. La respuesta insuficiente de este mecanismo de autocontrol provoca un aumento de la presión hidrostática glomerular, hiperfiltración y proteinuria. Los protocolos actuales sugieren que la intervención farmacológica debe reducir la presión arterial y su transmisión a la microvasculatura renal.

Fármacos que actúan sobre el SRA

El bloqueo de este sistema ha sido el abordaje terapéutico de primera línea en pacientes con HTA más NC. Sin embargo, algunos estudios indican que, aun con el uso de inhibidores de la ECA (IECA) y de bloqueadores de los receptores de angiotensina (BRA), solo un tercio de los pacientes alcanzan la respuesta esperada.

Numerosos ensayos realizados sobre la eficacia de los IECA han informado distintos resultados. El captopril duplicó los niveles de creatinina sérica, y se concluyó que su efecto protector del deterioro de la función renal es más eficaz en los pacientes con nefropatía diabética. El ramipril revirtió la tendencia a la disminución de la tasa de filtrado glomerular en los pacientes con alto riesgo de progresar a una ERET y eliminó, con el tiempo, la necesidad de realizar hemodiálisis. El trandolapril, solo o combinado con verapamilo, redujo la incidencia de microalbuminuria.

Los BRA fueron evaluados en ensayos similares que incluyeron pacientes con NC. El valsartán disminuyó la albuminuria independientemente de la reducción de la presión arterial. El irbesartán resultó nefroprotector independientemente de los niveles de presión arterial.

Se observó que, tras el tratamiento con los IECA o los BRA, hay un aumento compensatorio de los niveles de angiotensina II. Para contrarrestar este «escape de aldosterona», se recomienda el uso concomitante de agentes que bloqueen el SRA e inhibidores de la renina. El aliskiren es el primer inhibidor de la renina aprobado para el tratamiento de la hipertensión arterial. La reducción plasmática y de la excreción urinaria de aldosterona que provoca provee un efecto nefroprotector adicional. En un estudio aleatorizado a doble ciego, se informó que el aliskiren redujo el cociente albúmina/creatinina en un 20%, lo que demostró su efecto nefroprotector independiente de los niveles de presión arterial. No obstante, es necesaria la realización de estudios a largo plazo que demuestren tanto su eficacia como su seguridad en grupos específicos.

Los estudios ONTARGET y TRASCEND informaron que la reducción inicial de la albuminuria permite predecir una disminución del riesgo de presentar complicaciones cardiovasculares y renales, fatales o no. Los resultados del ONTARGET informaron acerca del mayor riesgo de hipercalemia, insuficiencia renal e hipotensión, asociado al uso de IECA y BRA combinados. Los estudios farmacogenéticos permitirían predecir cuál es el grupo de pacientes con mayor riesgo de complicaciones cardiovasculares.

Implicancias farmacogenéticas

Existe una gran variabilidad interindividual de respuesta a los tratamientos farmacológicos y nefroprotectores, lo que sugiere la importancia de factores genéticos en los distintos tipos de respuesta.

Gen ACE

El polimorfismo del gen ACE se asocia a mayores concentraciones de ECA plasmática. El más estudiado es el polimorfismo ACEI/D. Un estudio clínico prospectivo aleatorizado comparó los efectos de lisinopril o placebo sobre la tasa de albuminuria en pacientes con DBT1; se estudió el efecto de la variante ACEI/D. Se concluyó que los IECA redujeron la albuminuria en un 51.3%, 14.8% y 7.7% en los pacientes que portaban los genotipos II, ID o DD, respectivamente.

Respecto del tratamiento con BRA, un estudio multicéntrico, aleatorizado y controlado con placebo informó que quienes portaban el alelo D del gen ACE tenían un pronóstico renal desfavorable, que podía contrarrestarse con el uso de losartán.

En otro estudio se informó que, en pacientes con genotipo DD e ID, la inhibición del SRA comparada con el uso de placebo disminuyó el riesgo de ERET en un 68% y 23%, respectivamente.

Otro estudio realizado en pacientes hombres normotensos concluyó que el efecto de los IECA fue significativamente mayor y más sostenido en quienes portaban el genotipo II.

Gen AGT

El polimorfismo AGT más estudiado es el M235T. Un estudio demostró que el uso de IECA aumentaba el riesgo de infarto de miocardio en los genotipos MT y TT. Otros estudios no encontraron relación entre el polimorfismo y los efectos de los distintos IECA.

Gen AGTR1

Un único estudio informó que los haplotipos para el polimorfismo del AGTR1 se asociarían a disminución de la presión arterial en respuesta al benazepril.

Genes REN, ACE2, AGTR2, BDKRB2 y CYP11B2

Estudios recientes indicaron que la respuesta a la monoterapia con losartán o valsartán fue diferente según el genotipo del REN. Dos estudios controlados y un ensayo clínico informaron que el genotipo ACE2 rs2106809 disminuye la respuesta antihipertensiva al captopril.

No se observaron diferencias en las respuestas al vasartán o al benzapril de los individuos que portaban distintos genotipos del AGTR2.

Respecto de los genotipos del CYP11B2 se informó que el -344CC se asocia con una mayor reducción de la presión arterial en respuesta a la hidroclorotiazida.

Conclusión

El bloqueo farmacológico del SRA es el tratamiento antihipertensivo de elección en pacientes con NC. En este contexto, las intervenciones farmacogenéticas permitirían personalizar los tratamientos, lo que derivaría en una mayor eficacia de los fármacos utilizados. No obstante, deben tenerse en cuenta factores como el costo-beneficio, el número de marcadores genéticos necesarios para una valoración más precisa, el uso de otros fármacos de manera simultánea, enfermedades asociadas y variabilidad étnica. Hasta el momento, no se ha comprobado que exista una relación entre el polimorfismo de los genes del SRA y la respuesta a los fármacos antihipertensivos.

Ref : FARMA, CARDIO, NEFRO.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología - Farmacología - Nefrología