Analizan la Interacción entre los Ácidos Grasos n-3 y las Estatinas sobre el Estrés Oxidativo

• AUTOR : Magalhaes Carrepeiro M, Rogero M, Castro I y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Effect of n-3 Fatty Acids and Statins on Oxidative Stress in Statin-Treated Hypercholestorelemic and Normocholesterolemic Women
• CITA : Atherosclerosis 217(1):171-178, Jul 2011
• MICRO : La combinación de estatinas y ácidos grasos n-3 podría ser una buena estrategia para reducir los niveles plasmáticos de colesterol y de triacilglicerol. Sin embargo, los ácidos grasos n-3 aumentan el estrés oxidativo y las estatinas no contrarrestan por completo este fenómeno. Las interacciones entre ambas intervenciones, en relación con el estrés oxidativo, ameritan mayor investigación.

Introducción

La oxidación de las lipoproteínas de baja densidad (LDL) es uno de los factores de mayor importancia en la aparición de la arteriosclerosis. El fenómeno puede atenuarse mediante la reducción de las especies reactivas de oxígeno y el aumento de los mecanismos antioxidantes del organismo, y con la disminución de la concentración de partículas susceptibles a la oxidación (LDL) y de la inflamación sistémica. Aunque el aporte de sustancias antioxidantes ha sido uno de los factores más estudiados, los resultados todavía no son concluyentes. En cambio, la disminución de las partículas LDL, asociada con el tratamiento con estatinas, sin duda es sumamente favorable en este contexto.

Dado que la inflamación que participa en la enfermedad arteriosclerótica es un proceso subclínico, se ha prestado especial atención a las estrategias no farmacológicas de intervención, por ejemplo, al consumo de ácidos grasos poliinsaturados n-3, en especial el eicosapentaenoico (EPA) y el docosahexaenoico (DHA). Ambos ácidos grasos reemplazan al ácido araquidónico (omega-6) en la membrana celular y en la síntesis de eicosanoides. La oxidación del EPA y el DHA mediada por ciclooxigenasas y lipoxigenasas se asocia a la formación de eicosanoides con menor acción inflamatoria en comparación con los eicosanoides que se generan a partir del ácido araquidónico. Además, en un estudio, el aporte de EPA y de DHA redujo considerablemente la concentración de triacilglicerol (TAG) en el plasma. Sin embargo, como el EPA y el DHA son ácidos grasos altamente insaturados y la oxidación es mayor en los ácidos grasos con cadenas insaturadas, algunos grupos sugirieron que el consumo elevado de EPA y DHA podría aumentar la susceptibilidad al estrés oxidativo. Por el contrario, según los resultados de un trabajo reciente, el beneficio asociado al consumo de aceite de pescado obedecería, al menos en parte, a los productos de oxidación del EPA y el DHA. En este sentido, los autores recuerdan que la acción de los ácidos grasos n-3 sobre la peroxidación de los lípidos depende del equilibrio entre el estrés oxidativo y las enzimas antioxidantes; el efecto neto, sin embargo, todavía no se ha establecido con precisión.

Al menos 2 estudios mostraron que el tratamiento combinado con estatinas y con ácidos grasos n-3 mejora el perfil de lípidos en los pacientes con hiperlipidemia mixta. Las estatinas son fuertes antioxidantes, por lo que sería interesante conocer si el consumo de grandes cantidades de EPA y de DHA se asocia a un aumento del estrés oxidativo y si las estatinas neutralizan dicho efecto. En la presente investigación, realizada en mujeres, los autores evaluaron la interacción entre los ácidos grasos n-3 y las estatinas con diversos marcadores de estrés oxidativo.

Pacientes y métodos

Cuarenta y tres mujeres participaron en el estudio doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo y cruzado; mediante cuestionarios especiales se conocieron los hábitos de vida y el nivel socioeconómico. Las participantes tenían entre 40 y 80 años, no presentaban hipercolesterolemia ni hipertensión, y no tenían antecedentes de diabetes, procedimientos cardiovasculares o insuficiencia renal. No utilizaban terapia hormonal de reemplazo y no habían consumido suplementos dietéticos en los últimos 6 meses, como mínimo. Veinte pacientes estaban tratadas con estatinas desde más de 6 meses antes, en tanto que las 23 mujeres restantes no recibían estos fármacos. Los grupos fueron homogéneos en la edad, los valores antropométricos y el perfil de lípidos. La mitad de las participantes de cada grupo recibieron 2.4 g diarios de una mezcla de EPA y DHA (aceite de pescado) durante 6 semanas, mientras que la otra mitad recibió cápsulas con placebo (aceite de soja y de maíz). Luego de un período de 90 días sin tratamiento, las participantes comenzaron la terapia opuesta durante otras 6 semanas. Al principio y al final de cada una de las etapas de intervención, la composición de los nutrientes se conoció con un programa generado por el United States Department of Agriculture. Se tomaron muestras de sangre para la determinación de los niveles de colesterol, del colesterol asociado a las lipoproteínas de alta y baja densidad (HDLc y LDLc respectivamente), del triacilglicerol (TAG) y de la glucemia. La composición de ácidos grasos en el plasma se conoció con cromatografía de gases.

Se cuantificó la concentración de los marcadores de estrés oxidativo: malondialdehído (MDA) y alfa, delta y gamma tocoferoles mediante cromatografía líquida de alta resolución de fase inversa. La capacidad antioxidante del plasma se midió con la técnica Oxygen Radical Absorbance Capacit (ORAC). Se valoró la actividad de las enzimas antioxidantes superóxido dismutasa (SOD), catalasa (CAT) y glutatión peroxidasa (GPx); la expresión proteica se conoció mediante inmunoelectrotransferencia. Los valores absolutos de los biomarcadores, antes y después de cada intervención, se compararon con pruebas ANOVA. Se aplicó un diseño factorial 2 x 2 para identificar la influencia de cada factor sobre la respuesta de los marcadores de oxidación (el primer factor consistió en el tratamiento con estatinas, mientras que el segundo fue el aporte de ácidos grasos n-3).

Resultados

Todas las participantes presentaban niveles de colesterol total y de LDLc en el espectro de normalidad, según las pautas del National Cholesterol Education Program; no se comprobaron cambios dietéticos durante las diferentes fases de intervención. Luego de la administración de ácidos grasos, la concentración de EPA aumentó de 0.45 ± 0.19% a 2.54 ± 1.35%. El índice de masa corporal, el cociente entre la circunferencia de la cintura y de la cadera, la glucemia y los niveles de lípidos se mantuvieron constantes durante el estudio. La concentración del TAG se redujo de forma importante en ambos grupos (p = 0.026) luego de la ingesta de los suplementos de ácidos grasos.

Los ácidos grasos n-3 y las estatinas no modificaron la actividad plasmática antioxidante valorada con el método ORAC; la concentración de alfa, delta y gamma tocoferoles tampoco se modificó. La administración aislada de ácidos grasos n-3 se asoció a una mayor concentración de MDA, con mayor actividad de la SOD y con menor expresión de la catalasa. El tratamiento exclusivo con estatinas se acompañó de una reducción del LDLc y mayor expresión de la SOD. Si bien no se observaron interacciones significativas, la combinación de ácidos grasos n-3 y de estatinas se asoció a una interacción positiva (p = 0.054) en la reducción del TAG.

Discusión

Los hallazgos del estudio indican que los ácidos grasos n-3 aumentan el estrés oxidativo, a juzgar por la mayor concentración de MDA, en tanto que la actividad plasmática antioxidante no se modifica; el resultado final podría ser secundario a modificaciones en la expresión o en la actividad de las enzimas antioxidantes. En el presente trabajo, los ácidos grasos n-3 se asociaron a un aumento de la actividad de la SOD y menor expresión de la catalasa, enzimas que actúan de forma coordinada para neutralizar las especies reactivas de oxígeno. En opinión de los autores, si los ácidos grasos n-3 y las estatinas aumentaran la actividad y la expresión de la SOD, respectivamente, la cantidad de catalasa no sería suficiente para convertir el peróxido de hidrógeno en agua y se formaría una cantidad excesiva de especies reactivas de oxígeno en las células. Dichas especies podrían asociarse a la oxidación de los ácidos grasos poliinsaturados y a la formación de MDA, uno de los productos secundarios de la oxidación de los lípidos. De hecho, es posible que si las acciones de la SOD, catalasa y glutatión peroxidasa no son coordinadas, la producción de peróxido de hidrógeno aumente por acción de la SOD.

Las estatinas reducen los niveles del LDLc y la inflamación. Aunque también se asocian a mayor expresión de SOD, el efecto antioxidante de estos fármacos no parece suficiente para contrarrestar la mayor oxidación inducida por los ácidos grasos n-3.

La administración simultánea de estatinas y de ácidos grasos n-3 ejerció una interacción positiva no significativa en cuanto a la reducción del TAG. En otros estudios se observaron resultados similares con el tratamiento combinado respecto del uso aislado de estatinas. Se ha sugerido que los ácidos grasos n-3 reducen los niveles del TAG al disminuir la secreción hepática de las lipoproteínas de muy baja densidad, mientras que las estatinas activarían los receptores alfa activados por el proliferador de peroxisomas en el hígado, de modo que el efecto sería aditivo. En el Japan EPA Lipid Intervention Study (JELIS), que incluyó a 9 319 pacientes tratados con dosis bajas de estatinas y 9 326 pacientes asignados a estatinas más 1.8 g por día de EPA durante 4.6 años, no se observaron diferencias significativas entre los grupos en el perfil de lípidos en el plasma. Aún así, en el segundo grupo se comprobó una reducción del 19% en la incidencia de eventos coronarios.

Los beneficios del consumo elevado de pescado, en cuanto a la disminución del riesgo cardiovascular, son indudables. En este contexto, la utilización simultánea de ácidos grasos n-3 y de estatinas, niacina o fibratos es una estrategia sumamente interesante porque carece de efectos adversos y de interacciones farmacológicas. No obstante, la posibilidad de un aumento del estrés oxidativo en asociación a la ingesta de ácidos grasos n-3 en cápsulas merece mayor atención.

Conclusión

La combinación de ácidos grasos n-3 y estatinas disminuye los niveles séricos del LDLc y del TAG y sería una alternativa terapéutica especialmente útil en los enfermos que tienen una concentración alta de LDLc y de triglicéridos. Sin embargo, los estudios futuros deberán analizar en especial los efectos de la intervención sobre la expresión y la actividad de las enzimas antioxidantes, afirman por último los autores.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología