Analizan la Necesidad de Evaluar la Carga Viral de VIH en Países Subdesarrollados

• AUTOR : Calmy A, Ford N, Hirschel B y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : HIV Viral Load Monitoring in Resource-Limited Regions: Optional or Necessary?
• CITA: Clinical Infectious Diseases 44(1):128-134, Ene 2007
• MICRO: La determinación de la carga viral es necesaria para orientar la decisión clínica respecto de los cambios en los esquemas terapéuticos de segunda línea, para optimizar la duración de los tratamientos de primera línea y evaluar la adhesión al tratamiento.

Introducción

En el año 2003, la Organización Mundial de la Salud (OMS) desalentó la medición de los niveles de ARN VIH-1 (carga viral [CV]) en países con recursos económicos limitados con el fin de acelerar la disponibilidad de drogas antirretrovirales (ARV). Muchos programas han minimizado la evaluación de laboratorio debido a la inadecuada capacidad de los técnicos; además, son pocos los equipos que determinan la CV y por lo general no se utilizan. Asimismo, los costos de la determinación son elevados (entre 20 y 160 dólares). La mayoría de los pacientes infectados por el VIH todavía no tienen acceso al tratamiento y la financiación aún es limitada; por esto se considera necesario invertir recursos en el inicio del tratamiento en lugar de realizar pruebas costosas de laboratorio o evaluar pacientes en tratamiento; no obstante, existen varias razones para implementar la determinación rutinaria de CV en países subdesarrollados. De los 1.5 millones de pacientes en tratamiento ARV, un porcentaje presenta fracaso terapéutico con drogas de primera línea. Además, más de 800.000 recién nacidos se infectan anualmente con VIH y la determinación de CV es necesaria para el diagnóstico precoz. Debido a la necesidad de más pruebas que determinen la CV, la tecnología necesaria para la determinación se simplifica y disminuyen los costos. Se debe revisar la utilidad y necesidad de evaluar la CV en países subdesarrollados, dado que anualmente se invierten 8.3 millones de dólares.

Utilización de la CV en países desarrollados

En los países desarrollados, el inicio del tratamiento ARV está determinado por los niveles de células CD4 y de CV; a su vez, este último parámetro indica la eficacia del tratamiento. Al suprimir la CV, se reduce la emergencia de mutaciones y se prolonga la respuesta a la terapia. La presencia de replicación viral durante el tratamiento ARV favorece la selección de mutaciones y el fracaso terapéutico. En estas zonas, las pruebas de resistencia y la determinación de CV se utilizan de manera sistemática para decidir el tratamiento.

La determinación de CV es útil cuando existe adhesión completa al tratamiento y drogas alternativas en caso de resistencia. Los países desarrollados cuentan con más de 20 drogas ARV que permiten tratamientos de segunda, tercera y cuarta línea («tratamiento de salvataje»). Además, el arsenal terapéutico se ampliará con la próxima aparición de inhibidores de la proteasa de tercera generación, inhibidores de la integrasa e inhibidores de la CCR5.

Si bien se ha consensuado acerca de cuándo iniciar el tratamiento ARV y a qué valores llevar la CV (valores indetectables < 50 copias/ml o de 400 copias/ml según el método), existen opiniones diferentes respecto de la respuesta apropiada al tratamiento según los niveles de viremia. Algunos médicos consideran fracaso terapéutico al aumento de CV por encima de 50 copias/ml, dado que puede facilitar la aparición de resistencia por la aparición de nuevas mutaciones aun con bajos niveles de replicación viral. Otros tienen un criterio más flexible según las determinaciones inmunológicas y las manifestaciones clínicas encontradas, en especial en pacientes expuestos a varios esquemas de tratamiento con opciones futuras limitadas. El recuento de células T CD4 + disminuye más lentamente en pacientes infectados por VIH resistente a drogas en comparación con aquellos infectados por una cepa salvaje del retrovirus. Según algunos ensayos, los niveles de células CD4 pueden permanecer estables por meses o años en sujetos con niveles de CV inferiores a 10.000 copias/ml.

Beneficios potenciales de la determinación de CV en países con escasos recursos

Fracaso terapéutico

Se encuentra en discusión la implementación de un nivel de corte de CV que ayude a decidir cambios en el tratamiento ARV en países en vías de desarrollo. En la mayoría de los protocolos nacionales existe un solo régimen de segunda línea ante el fracaso terapéutico con el esquema de primera línea. Las drogas de segunda línea son 10 veces más costosas que las de primera línea y las pruebas de resistencia y CV no se encuentran disponibles fácilmente; además, su costo y complejidad limitan la posibilidad de utilizarlas de manera rutinaria.

Según la OMS, los criterios de fracaso terapéutico en países con escasos recursos económicos son clínicos e inmunológicos (recuento de linfocitos T CD4 +), ante la imposibilidad de determinar la CV. Sin embargo, la interpretación en las variaciones de los niveles de células CD4 es difícil. Un estudio reciente realizado en Botswana señaló la utilidad limitada del recuento de células T CD4 + para predecir el fracaso terapéutico. En algunos lugares se realizan determinaciones de CV sólo si estos niveles se encuentran en descenso, ante la posibilidad de fracaso terapéutico. A su vez, otros trabajos muestran discordancia entre la respuesta virológica e inmunológica con incrementos en las células T CD4 + en pacientes sin supresión viral completa y descenso en los niveles de estas células en pacientes con CV indetectable.

Las mutaciones virales pueden acumularse en pacientes en tratamiento con drogas ARV ineficaces, lo que dificulta la elección de tratamientos alternativos. Si existiesen programas con 2 regímenes ARV secuenciales que posean resistencia cruzada limitada no serían necesarias las pruebas de genotipificación por algunos años después del primer fracaso terapéutico. Para minimizar la resistencia cruzada y maximizar la eficacia terapéutica en los pacientes con fracaso del primer esquema recomendado por la OMS, se necesita mayor acceso y menor costo de fármacos de segunda línea incluidos en el vademécum nacional junto con el uso racional de pruebas de determinación de los niveles de CV.

Según varios estudios, los pacientes con CV < 10.000 copias/ml y valores estables de células CD4 tienen bajo riesgo de progresión. Algunos programas nacionales propusieron un valor de corte de 5.000 copias/ml para cambiar el esquema ARV. Se necesitan más datos provenientes de trabajos en curso que sirvan de guía terapéutica en países subdesarrollados.

La interpretación de la CV requiere consideraciones. En países desarrollados se debate el significado de la CV entre 50 y 1.000 copias/ml. El término blip indica elevaciones mínimas y transitorias de este parámetro sin consecuencias clínicas aparentes, que retornan de manera espontánea a valores indetectables. La interpretación de estos blips es aún mayor en países con escasos recursos económicos, donde hay elevados índices de comorbilidades como tuberculosis, malaria y otras infecciones que podrían inducir blips per se. No obstante, estos blips no podrían detectarse con ensayos que verifican a partir de 10.000 copias/ml.

Evaluación de la adherencia adhesión al tratamiento

El tratamiento ARV está disponible desde 2001 en Khayelitsha, Sudáfrica. Las determinaciones de CV y de los niveles de células T CD4 + se realizan sistemáticamente al momento del diagnóstico, a los 3 y 6 meses y luego por semestre. La adhesión al tratamiento incluye la preparación con asesoramiento psicológico, grupos de apoyo, pastilleros y la elección de al menos un «compañero de tratamiento». Los valores de CV identifican los pacientes que requieren refuerzos en la adherencia adhesión a la terapia.

Luego de 4 años de seguimiento, el 70% de los pacientes continuó con el régimen original y 17.9% había rotado a un segundo esquema terapéutico. Sólo el 25% de casos no reevaluados en más de 7 meses alcanzaron niveles indetectables de CV en comparación con el 71% de aquellos que recibieron intervenciones respecto de la adhesión y realizaron determinaciones de CV a los 4 meses de tratamiento. Por lo tanto, la determinación de CV y los programas de adherencia adhesión ayudarían a los pacientes que no cumplen adecuadamente con el tratamiento.

Diagnóstico de la infección por VIH en recién nacidos

En países subdesarrollados, los recién nacidos de madres con VIH son diagnosticados mediante pruebas que detectan anticuerpos. Estos tests son concluyentes luego de 15 a 18 meses debido a falsos positivos por el pasaje trasplacentario de anticuerpos maternos circulantes en el niño. El diagnóstico precoz de VIH y el tratamiento ARV es esencial en este grupo de edad. El método diagnóstico de elección consiste en la amplificación de ácidos nucleicos y debe realizarse entre las 4 y 14 semanas de vida. Los bebés que reciben leche materna requieren pruebas adicionales. Algunos programas establecieron pruebas rutinarias de detección precoz del VIH en recién nacidos.

Diversos estudios provenientes de Malawi, Kenya y Uganda informaron una mortalidad del 40% a 50% dentro del año de vida en recién nacidos infectados por VIH. El diagnóstico precoz ofrecería, tanto a médicos como a profesionales bioquímicos, la posibilidad de brindar tratamiento cuando sea necesario. Una prueba cualitativa de CV (límite de detección > 10.000 copias/ml) sería suficiente para el diagnóstico del virus en recién nacidos y la evaluación en adultos.

Nuevos ensayos para determinar la CV en países con escasos recursos económicos

En general, en los países desarrollados se utilizan 4 sistemas de determinación de CV (reacción en cadena de la polimerasa en tiempo real, bDNA, NASBA y RT-PCR, el cuál que también puede ser realizado en formato de tiempo real). Cada sistema necesita de reactivos refrigerados, múltiples instrumentos y habitaciones aisladas para prevenir la contaminación cruzada.

En países con escasos recursos se han desarrollado ensayos de detección que utilizan reactivos de costo reducido, con resultados similares a los obtenidos con los sistemas clásicos. Recientemente se han elaborado 2 métodos que detectan la CV sin necesidad de amplificar los ácidos nucleicos (nonnucleic acid viral load detection methods): uno detecta niveles circulantes del antígeno p24 luego de la disociación del complejo inmune y el otro utiliza una prueba de enzimoinmunoanálisis por adsorción modificada para cuantificar la actividad de la transcriptasa inversa que, a su vez, se relaciona con los niveles circulantes de VIH ARN. Sin embargo, estas pruebas requieren reactivos refrigerados, múltiples instrumentos y técnicos especializados. En Africa, la utilización del antígeno p24 ha sido desalentadora y ambos métodos necesitan una completa validación clínica.

Actualmente se investigan nuevos métodos sencillos de diagnóstico sencillos para poder ser utilizados en países con escasos recursos económicos; por ejemplo, en la Universidad de Cambridge se ha elaborado una tira reactiva que muestra diferentes intensidades según el nivel de CV.

Conclusiones

Las normas aprobadas por la OMS para el tratamiento ARV en países con escasos recursos fueron dadas a conocer en el XVI Congreso Mundial de SIDA en 2006. En esa oportunidad se reconoció, por primera vez, los niveles de CV como criterio para definir el fracaso terapéutico y se sugirieron valores de corte de este parámetro para ser utilizados en estas zonas. A pesar de los costos elevados, estas pruebas pueden prevenir cambios innecesarios con esquemas costosos de segunda línea. Además, deben reconsiderarse los costos de no realizar controles de CV.

Las decisiones terapéuticas realizadas en países de escasos recursos, basadas en signos clínicos y recuento de células T CD4 +, sólo conducen a una demora potencial y peligrosa, que facilitaría la transmisión de virus resistentes, en particular de madres a hijos.

Especialidad: Bibliografía - Infectología