Analizan la Posible Participación de los Factores de Crecimiento y de la Interleuquina 6 en la Patogenia de la Hipertensión Pulmonar

• AUTOR : Selimovic N, Bergh C, Rundqvist B y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Growth Factors and Interleukin-6 Across the Lung Circulation in Pulmonary Hypertension
• CITA : European Respiratory Journal 34(3):662-668, Sep 2009
• MICRO : Los niveles séricos de ciertos factores de crecimiento están aumentados en la sangre arterial y en las muestras de sangre venosa mixta de los enfermos con hipertensión arterial pulmonar respecto de los controles. Los hallazgos sugieren que hay una mayor producción o una menor depuración de dichos factores en los vasos pulmonares, los cuales participarían en la remodelación vascular observada en estos pacientes.

Introducción

La vasculopatía pulmonar es el hallazgo característico de la hipertensión arterial pulmonar (HAP). El trastorno se asocia con aumento de la resistencia vascular pulmonar, insuficiencia cardíaca derecha y muerte prematura. La proliferación de las células endoteliales, las células de músculo liso y los fibroblastos interviene en la remodelación vascular de la HAP. Diversos factores de proliferación celular regulan el crecimiento de los vasos; entre ellos, el factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF), el factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF) y el factor transformador del crecimiento beta (TGF-beta). Todos ellos representan nuevos blancos terapéuticos en la HAP.

El VEGF es un factor mitogénico específico para las células del endotelio y un potente angiogénico producido por diversas células y tejidos. El VEGF y sus receptores se expresan en las lesiones plexiformes, características de la HAP. El PDGF estimula la proliferación de los fibroblastos y de las células de músculo liso vascular, mientras que el VEGF induce angiogénesis y acelera la reparación de las células endoteliales. La superfamilia del TGF-beta incluye las isoformas 1 a 5, las proteínas morfogenéticas óseas, las activinas y las inhibinas. En los pacientes con HAP idiopática (HAPi), el TGF-beta 1 estimula la proliferación de las células de músculo liso; en cambio, en las células normales es un inhibidor del crecimiento. El TGF-beta 1 también aumenta el depósito de la matriz extracelular.

Es posible que en la HAP participen mecanismos inmunitarios; de hecho, existe una asociación entre la HAP y las enfermedades del tejido conectivo. Las citoquinas proinflamatorias -interleuquinas (IL)-1 beta, IL-6 y el factor de necrosis tumoral alfa (FNT-alfa)- contribuyen a la proliferación de las células vasculares. En la presente investigación, los autores determinaron las concentraciones séricas de VEGF, PDGF-BB, TGF-beta 1 e IL-6 en la circulación sistémica y pulmonar (sangre venosa mixta) de pacientes con HAP respecto de controles. Además, correlacionaron los niveles de dichos mediadores con las variables clínicas y hemodinámicas y con la evolución.

Materiales y métodos

Se evaluaron en forma prospectiva 44 pacientes con HAP sometidos a cateterismo del corazón derecho; 43 de ellos cumplieron los criterios de HAP establecidos por la Organización Mundial de la Salud. También se estudió a un paciente con estenosis arteriales pulmonares periféricas múltiples debido a la similitud de los hallazgos clínicos y hemodinámicos con los de los enfermos con HAP. Se tuvieron en cuenta la edad, el sexo, la etiología, la clase funcional (New York Heart Association [NYHA]), los resultados de la prueba de la caminata en 6 minutos, el tratamiento, los datos de laboratorio, las variables hemodinámicas y la evolución. Los resultados se compararon con los de un grupo control integrado por 20 pacientes con síndrome de Wolff-Parkinson-White; todos ellos tenían una ecocardiografía normal. Los enfermos fueron seguidos, en promedio, 814 días.

El gradiente transpulmonar de los niveles de los factores de crecimiento se determinó a partir de los valores obtenidos en las muestras tomadas simultáneamente en sangre venosa mixta de la arteria pulmonar (muestras venosas) y en la arteria radial (muestras arteriales); se valoró la presión arterial sistémica y la saturación de oxígeno en sangre arterial. En los controles se obtuvieron simultáneamente muestras de la arteria pulmonar y de la aurícula izquierda o de la arteria femoral, en el contexto del procedimiento de la ablación por radiofrecuencia. La concentración de los factores de crecimiento se conoció mediante enzimoinmunoanálisis (ELISA). En el análisis estadístico se aplicaron métodos no paramétricos; las diferencias en los niveles entre los pacientes con HAP y los controles se determinaron con las pruebas de Mann-Whitney o de Wilcoxon, según el caso. Se utilizó el modelo de correlación de Spearman y de riesgo proporcional de Cox.

Resultados

Los pacientes con HAPi y los controles fueron comparables en edad; sin embargo, los enfermos con HAP asociada con enfermedades del tejido conectivo tuvieron más edad que los controles.

La concentración sérica arterial (mediana) de VEGF, PDGF-BB, TGF-beta 1 e IL-6 fue significativamente más alta en los enfermos con HAP que en los controles (p < 0.001 en todos los casos); lo mismo ocurrió en sangre venosa. La edad y el sexo no influyeron en los niveles de dichos factores en ningún caso.

En los pacientes con HAP se constató un gradiente transpulmonar para todos los factores de crecimiento; en cambio, no se observaron diferencias importantes en la concentración de dichos factores o de la IL-6 en la arteria pulmonar y en la arteria radial/aurícula izquierda en el grupo control. Los hallazgos fueron semejantes cuando se compararon los pacientes con HAPi o con HAP asociada con enfermedades del tejido conectivo. Los sujetos no tratados (n = 25) tuvieron un incremento significativo de los niveles de los factores de crecimiento y de la IL-6 en las muestras de sangre arterial pulmonar y arterial, y del gradiente transpulmonar comparados con los controles.

No se constató una correlación entre los niveles de los factores de crecimiento y de la IL-6 y las variables clínicas y hemodinámicas que reflejan la gravedad de la hipertensión pulmonar. El TGF-beta 1 se correlacionó significativamente con el PDGF-BB en las muestras de la arteria pulmonar (r = 0.58; p < 0.001), pero no en la circulación sistémica (r = 0.27; p = 0.07). Se encontró una correlación débil entre los niveles del VEGF y del PDGF-BB en la arteria pulmonar (r = 0.36; p = 0.017).

Los 15 enfermos que murieron durante el seguimiento tendieron a tener valores más bajos de VEGF en sangre arterial, comparados con los que sobrevivieron (311 y 525 pg/ml, respectivamente; p = 0.09). No se registraron diferencias importantes entre los supervivientes y los pacientes que fallecieron en cuanto a la distancia de la caminata en 6 minutos, la presión pulmonar media y la resistencia vascular pulmonar. En el modelo de variables múltiples, el único factor independiente de riesgo de mortalidad durante el período de observación fue la mayor concentración sérica de IL-6 (hazard ratio de 1.08; p = 0.012).

Discusión

Los hallazgos del presente estudio indican que los niveles séricos de VEGF, PDGF-BB, TGF-beta 1 e IL-6 son significativamente más altos en los enfermos con HAP que en los controles. También se constató un incremento de los factores de crecimiento en la vasculatura pulmonar en los enfermos con HAP, no así en los controles. La mayor concentración de los factores de crecimiento en sangre arterial respecto de la sangre venosa mixta indica que dichos factores se producen y liberan en los vasos pulmonares; también es posible que una menor depuración pulmonar contribuya al aumento de los gradientes transpulmonares. Los hallazgos fueron similares en los pacientes con HAP idiopática y en los enfermos con HAP secundaria a enfermedades del tejido conectivo. El aumento concomitante de los tres factores de crecimiento en los enfermos con HAP sugiere que existen estímulos comunes; sin embargo, no se encontró una correlación entre los niveles de VEGF, PDGF-BB y TGF-beta 1 y las variables clínicas y hemodinámicas que reflejan la gravedad de la HAP.

Por el contrario, en el análisis de variables múltiples, la mayor concentración de IL-6 se asoció independientemente con la mortalidad; según este hallazgo, la IL-6 podría ser un marcador pronóstico en esos pacientes.

Los enfermos con HAP tuvieron niveles séricos de PDGF-BB 4 a 5 veces más altos; también se observó un gradiente transpulmonar significativo comparado con los controles. En un estudio reciente en un modelo con animales, el tratamiento con el antagonista del receptor del PDGF (mesilato de imatinib) se asoció con reversión de la HAP. Asimismo, en algunos estudios clínicos dicho fármaco se vinculó con efectos beneficiosos en los pacientes con HAP avanzada. Por ende, el PDGF podría desempeñar un papel importante en la fisiopatología de la enfermedad.

En conclusión, los resultados del presente estudio indican que los niveles séricos de los factores de crecimiento VEGF, PDGF-BB y TGF-beta 1 y de la IL-6 están aumentados en la sangre arterial y en las muestras de sangre venosa mixta de los enfermos con HAP respecto de los controles. De acuerdo con estos hallazgos, hay una mayor producción o una menor depuración de dichos factores en la vasculatura pulmonar. Estas observaciones parecen avalar la teoría de que los factores de crecimiento participan en la remodelación vascular observada en la HAP.

Especialidad: Bibliografía - Neumonología