Analizan la Probable Relación entre los Inhibidores de la Bomba de Protones y el Riesgo de Fracturas

• AUTOR : Bodmer M, Meier C, Kraenzlin M, Meier C
• TITULO ORIGINAL : Proton Pump Inhibitors and Fracture Risk: True Effect or Residual Confounding?
• CITA : Drug Safety 33(10):843-852, 2010
• MICRO : Si bien diversos estudios de observación sugieren la existencia de una asociación entre el uso de inhibidores de la bomba de protones y un mayor riesgo de fracturas, los datos presentados no son suficientes para asegurar dicha relación.

Introducción

Las fracturas en las personas añosas constituyen un importante predictor de morbilidad y mortalidad. Esta población es más propensa a sufrir los efectos deletéreos de determinados fármacos sobre el esqueleto, especialmente las mujeres posmenopáusicas. Recientemente, diversos estudios observacionales sugirieron que el uso de los inhibidores de la bomba de protones (IBP) aumentaba el riesgo de fracturas, pero no hay datos provenientes de estudios aleatorizados y controlados. En este artículo, los autores revisaron la bibliografía existente acerca de este tema a fin de determinar si respalda una posible relación causal entre los IBP y un mayor riesgo de fracturas; también analizaron los posibles mecanismos por los cuales los IBP afectan el tejido óseo.

Estrategia de búsqueda

La búsqueda se hizo en las bases de datos MEDLINE y EMBASE, y se revisaron trabajos publicados entre 1960 y junio de 2010. Los términos usados fueron «fractura», «huesos», «absorción de calcio», «osteoporosis», «inhibidores de la bomba de protones» (también «omeprazol», «pantoprazol», «lansoprazol», «rabeprazol» y «esomeprazol»), «antagonistas de los receptores de histamina H₂«, «deficiencia de vitamina B₁₂«, «homocisteína» e «hiperhomocisteinemia». También se revisaron los resúmenes de conferencias de 2009 con los resultados de estudios aún no publicados. Se incluyeron trabajos en lengua inglesa, francesa, alemana o española, y se revisaron las referencias de los artículos encontrados.

El posible papel de los IBP sobre el metabolismo óseo

Se ha sugerido que la acidez gástrica es importante para la absorción del calcio, por lo que su disminución podría afectar la absorción de dicho elemento. No se encontraron trabajos de largo plazo que analizaran los efectos de los IBP sobre la absorción intestinal de calcio; los de corto plazo mostraron muchas diferencias en las poblaciones analizadas y en los métodos usados para evaluar la absorción de calcio, por lo que no pueden extraerse conclusiones definitivas.

Los trabajos hallados en la búsqueda, referidos a IBP y a antagonistas de los receptores H₂, realizados en distintas poblaciones (incluso en voluntarios sanos), arrojaron resultados controvertidos en cuanto a sus efectos sobre la absorción de calcio y la densidad mineral ósea.

El uso prolongado de IBP se asoció con deficiencia de vitamina B₁₂, la que a su vez se relaciona con hiperhomocisteinemia, que aumentaría el riesgo de fracturas en los pacientes de mayor edad con enfermedad de Crohn.

Si bien la información disponible no es suficiente para demostrar una relación entre la ingesta de IBP y la pérdida de masa ósea, no puede descartarse que tengan algún efecto sobre la absorción de calcio. Se requieren estudios aleatorizados, de largo plazo, controlados, con poblaciones de edad intermedia y avanzada para aclarar estas asociaciones.

El uso de IBP y el riesgo de fracturas

La mayor parte de los estudios disponibles sobre la relación entre los IBP y las fracturas son de casos y controles o de cohorte. Un análisis de casos y controles evaluó los datos de pacientes mayores de 50 años con diagnóstico de fractura de cadera entre 1997 y 2003, registrados en la General Practice Research Database (GPRD) del Reino Unido. Los resultados indicaron que el riesgo relativo (expresado en odds ratio [OR]) de presentar una fractura de cadera aumentaba con el uso prolongado de IBP (OR 1.22 para un año de uso [intervalo de confianza [IC] 95% 1.15 a 1.30]). Se consideraron diversos factores de confusión como fármacos (incluidos antidepresivos, ansiolíticos y corticoides) y comorbilidades (incluso alcoholismo) y, según los autores, los resultados sugirieron que la gran cantidad de comorbilidades y los fármacos usados se asociaban tanto con un mayor riesgo de fracturas como con el uso de IBP. Al restringir el análisis a los pacientes con enfermedad por reflujo gastroesofágico, los hallazgos fueron similares. También se observó que el aumento de los OR era dependiente de la dosis en los sujetos tratados con IBP durante un año; nuevamente el riesgo fue menor luego de realizados los ajustes por los factores de confusión. El aumento de riesgo de fracturas también se vio en los individuos tratados con antagonistas de los receptores H₂. Estos resultados en conjunto sugieren un posible incremento del riesgo de fracturas en pacientes con supresión ácida gástrica prolongada, aunque queda sin aclarar la importancia de las distintas covariables y los factores de confusión en estos hallazgos.

Por otro lado, un estudio danés con 124 655 casos de fracturas y 373 962 controles señaló que el riesgo de fracturas podría aumentar levemente con el uso de IBP, aunque este incremento no parece ser clínicamente relevante.

Otro trabajo también señaló un aumento en el riesgo de fracturas en relación con el uso de IBP por períodos superiores a 7 años (superiores a 5 años en el caso de la fractura de cadera). Un análisis del estudio Women’s Health Initiative encontró que entre las 130 487 mujeres seguidas durante 7.8 años ocurrieron 21 247 fracturas, si bien no pudo establecer una relación concluyente con el uso de IBP. Otro trabajo reciente indicó un mayor riesgo de fractura de cadera en quienes recibieron IBP durante > 2 años, pero sólo en presencia de otro factor de riesgo; el riesgo resultaba más alto con dosis más elevadas pero sin relación con la duración del tratamiento. Según los autores, la información disponible sugiere que podría haber una asociación entre diversos fármacos (entre ellos los IBP y los antagonistas de receptores H2) y diversas comorbilidades, con un consecuente incremento del riesgo de fracturas.

Otros autores también usaron la población de la GPRD para estudiar la relación entre los IBP y el riesgo de fracturas, pero limitaron su análisis a pacientes que no tenían factores de riesgo reconocidamente vinculados con fracturas. En esta población de bajo riesgo no pudo establecerse una asociación entre el uso de estos agentes y el riesgo de fracturas.

Según los autores, los resúmenes de estudios presentados en conferencias podrían tener ciertas limitaciones metodológicas.

Discusión

Los estudios observacionales realizados hasta el momento han planteado la hipótesis de que la reducción de la acidez gástrica alteraría la absorción de calcio, estimularía la resorción ósea y derivaría en una pérdida de la densidad mineral ósea. Esta hipótesis se basó en los hallazgos de algunos estudios pequeños, con resultados contradictorios. Debido a la diversidad de los resultados expuestos en relación con el efecto deletéreo de los IBP o de los antagonistas de los receptores H2, así como a diversas limitaciones metodológicas, esa asociación parece carecer de fundamentos lo suficientemente sólidos.

Todos los estudios discutidos por los autores conllevan factores de confusión residual. En los casos de los estudios observacionales, los ajustes por comorbilidades que constituyen factores directos e indirectos de riesgo de fracturas no siempre alcanzan para excluir factores de confusión, especialmente porque estos pueden estar presentes en diversos grados de intensidad. Por ejemplo, el antecedente de demencia se asoció con mayor riesgo de fracturas en cuatro trabajos que señalaron un aumento del riesgo de fracturas en relación con el uso de IBP. Realizar ajustes simplemente por la presencia o ausencia de demencia subestima la influencia del factor, ya que puede tratarse de un cuadro de demencia avanzada o incipiente. Por otro lado, la demencia grave se vincula con trastornos de coordinación y con el uso de diversos fármacos, como antipsicóticos o antidepresivos, ambos hechos de por sí relacionados con mayor riesgo de fracturas; éste no es necesariamente el caso en aquellos pacientes con cuadros más leves. El uso de IBP suele indicarse más frecuentemente en las personas con demencia avanzada, entre otras cosas debido a la gran cantidad de fármacos que deben utilizar y, en los casos de evolución prolongada, la exposición a estos agentes también aumenta.

El hecho de que el estudio en el cual se excluyeron las personas con factores reconocidos de riesgo de fractura no demostrara una relación entre el uso de IBP y un mayor riesgo de fracturas, sugiere que estos agentes no serían directamente responsables de una mayor frecuencia de este evento, sino que otros factores de confusión tendrían un papel más trascendente. Sin embargo, los autores señalan también que la exclusión de pacientes de alto riesgo impide la generalización de los resultados y, por ende, no permite descartar el papel de los IBP en poblaciones más susceptibles de presentar fracturas, como tampoco el efecto de dosis elevadas de estos fármacos. Por otro lado, la exclusión de los afectados por osteoporosis también altera la interpretación de los resultados, ya que, más que un factor de confusión, representaría un factor causal de fracturas.

También destacan que estudios más recientes informan un riesgo aumentado de fracturas en relación con tratamientos de corto plazo con IBP, lo que implica que el riesgo señalado en relación con los de largo plazo no se dependería de la duración del tratamiento sino de sesgos de selección o factores de confusión, como la presencia de diversas comorbilidades.

Conclusiones

Los IBP suelen usarse con frecuencia y durante períodos prolongados, por lo que los aspectos relativos a su seguridad deben ser tenidos en cuenta. Si bien diversos estudios de observación han indicado una asociación entre los IBP y un mayor riesgo de fracturas, esto parece responder más a factores de confusión que a un mecanismo causal. Los estudios mencionados tampoco confirman que la reducción de la acidez gástrica disminuya la absorción de calcio. Los autores del presente artículo consideran que la información actual no permite establecer una relación causal entre el uso de IBP y un aumento en el riesgo de fracturas. Igualmente destacan que la indicación de estos agentes debe estar precedida por una evaluación de la relación riesgo-beneficio. Debido a la falta de información actual en este sentido, la decisión de investigar la presencia de osteoporosis en los pacientes tratados con IBP deberá tomarse según cada caso en particular, aunque siempre debe recomendarse una dieta con cantidades adecuadas de calcio y vitamina D. El uso de tratamientos farmacológicos para el mantenimiento de la densidad mineral ósea tampoco parece estar justificado en estos pacientes.

Especialidad: Bibliografía - Traumatología