Analizan la Relación entre Aterosclerosis y Resistencia a la Insulina

• AUTOR : DeFronzo RA
• TITULO : Is Insulin Resistance Atherogenic? Possible Mechanisms
• CITA : Atherosclerosis Supplements 7(4):11-15, Ago 2006
• MICRO : En el presente artículo se evalúa la importancia de la aterosclerosis en los pacientes con resistencia a la insulina y se detallan los mecanismos por los cuales ambos trastornos se interrelacionan.

 

Según el autor, la diabetes mellitus tipo 2 (DBT2) puede ser 2 enfermedades en una: por un lado, es una alteración de la microcirculación que condiciona la aparición de complicaciones microvasculares (retinopatía, neuropatía y nefropatía) y, por otro lado, es un trastorno de la macrocirculación que determina la aparición de complicaciones como infarto de miocardio y accidente cerebrovascular. Los factores de riesgo y la etiología de los procesos microcirculatorios y macrocirculatorios también parecen ser independientes: mientras que la hiperglucemia es la condición necesaria fundamental para la aparición de alteraciones en la microcirculación, no es tan determinante en los trastornos de la macrocirculación. El estudio United Kingdom Prevention of Diabetes Study mostró que el riesgo de complicaciones microvasculares era 6 a 7 veces superior si la concentración de hemoglobina glicosilada aumentaba de 5.5 a 9.5; en cambio, ante modificaciones similares en la concentración de este parámetro, el riesgo relativo de complicaciones macrovasculares (infarto o accidente cerebrovascular) aumentaba sólo 1.5 a 2 veces. Además, en este estudio se demostró que el tratamiento con insulina y los hipoglucemiantes por vía oral (sulfonilureas) no disminuyen la incidencia de episodios macrovasculares.

Para la mejor comprensión y tratamiento de estos episodios, señala el experto, la comunidad médica debe abandonar la visión glucocéntrica (que explica mejor los trastornos de la microcirculación) y centrarse en el estudio de otros factores de riesgo como la aterosclerosis. El papel de la dislipidemia merece atención particular. Es importante detectar la presencia de factores de riesgo como hipertrigliceridemia, la reducción de los niveles de colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (HDLc [high-density lipoprotein cholesterol]) y la elevación de los niveles de las partículas de lipoproteínas de baja densidad (LDL [low-density lipoprotein]), sobre todo de las pequeñas y densas, que predicen la aparición de enfermedad coronaria y se correlacionan con resistencia a la insulina (RI), aun cuando las pruebas de tolerancia a la glucosa son normales.

Más del 80% de los pacientes con DBT2 son obesos. En estos individuos, la sobreabundancia de ácidos grasos libres circulantes (producidos por el mayor número de adipocitos) condiciona la aparición de RI. A nivel muscular, los ácidos grasos libres reducen la sensibilidad a la insulina al inhibir procesos de señalamiento intracelular, la acción de enzimas específicas (glucógeno sintetasa, piruvato deshidrogenasa) y la fosforilación y el transporte celular de glucosa. A nivel hepático, los ácidos grasos libres incrementan la producción de glucosa al estimular la neoglucogénesis y la resistencia del parénquima a la acción de la insulina; a su vez, aumentan la secreción de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL [very-low-density lipoprotein]), la producción de partículas pequeñas y densas de LDL y disminuyen los niveles de HDLc. En los tejidos periféricos se observa resistencia de la lipoproteinlipasa a la acción de la insulina, que determina la disminución de la remoción periférica de partículas VLDL. De esta forma, la RI, inducida por la acción de los adipocitos, determina la aparición de dislipidemia. Otro factor relacionado con la obesidad, la dislipidemia y la RI es la disfunción endotelial, que es un elemento esencial en el origen de la enfermedad aterosclerótica. Casi cualquier cuadro de RI se asocia con este trastorno.

Algunas investigaciones recientes sugieren que la insulina promueve -per se- la aparición de aterosclerosis. Esta hormona provoca la proliferación de músculo liso vascular y la activación de genes involucrados en la formación de tejido conectivo, 2 acciones necesarias y distintivas de la aterosclerosis. La insulina estimula también la producción de factores de crecimiento y la actividad del receptor de LDL. Sin embargo, otros estudios realizados en animales de experimentación cuestionan el papel de la insulina en el origen de la aterosclerosis. En uno de ellos, un grupo de conejos alimentado con una dieta rica en colesterol presentó aterosclerosis grave junto con hipercolesterolemia. A estos animales se les provocó DBT en forma experimental con la idea de que el cuadro de hiperinsulinemia que acompañaba a profundizaría la gravedad de la aterosclerosis; sin embargo, esto no sucedió y, por el contrario, la aterosclerosis aórtica se redujo en forma sustancial en estos animales.

A nivel celular, la insulina se une con su receptor específico y activa un sustrato de este receptor mediante la fosforilación de residuos de tirosina; luego activa la enzima fosfatidilinositol 3-quinasa, que determina el transporte intracelular de glucosa.

En individuos con DBT2, obesidad y otros estados de RI existe un defecto importante en la activación del sustrato del receptor insulínico y, en consecuencia, de la entrada de glucosa a la célula.

La insulina actúa sobre 2 vías intracelulares: la vía metabólica y la vía mutagénica. La primera depende del sustrato del receptor insulínico y de la enzima fosfatidilinositol 3-quinasa y está muy alterada en los estados de RI (por ejemplo, DBT2). La vía mutagénica retiene su sensibilidad a la insulina y, en estas circunstancias, es sobreestimulada. Esta acción condiciona la liberación de factores inflamatorios y de crecimiento, y promueve la liberación y migración de células del músculo liso vascular. Recientemente se han realizado estudios con fármacos que contrarrestan la RI al actuar sobre estos mecanismos intracelulares. Un ejemplo de esta clase de fármacos son las tiazolidinedionas, que aumentan la sensibilidad celular a la insulina mediante la unión con receptores específicos denominados g PPAR (peroxisome proliferator activated receptor gamma). En el estudio PROactive, la pioglitazona (una tiazolidinediona) redujo en forma significativa la mortalidad cardiovascular, aunque este beneficio no pudo ser explicado por sus efectos sobre los lípidos plasmáticos, la glucemia o la presión arterial. Se estima que la reducción en la mortalidad cardiovascular es un efecto antiaterogénico, consecuencia de las propiedades antiinflamatorias y antitrombóticas del fármaco.

Los adipocitos desempeñan un papel muy importante en la patogenia de la DBT2: al resistir la acción antilipolítica de la insulina, estas células producen y liberan ácidos grasos libres. Los niveles incrementados de estos ácidos circulantes inducen RI en el tejido muscular y en el hígado, alteran la secreción de insulina y provocan apoptosis de las células beta del páncreas. Además, los ácidos grasos libres entran pasivamente en las células, donde se convierten en derivados grasos de acil Co-A. Estos compuestos fosforilan al inhibidor kappa-beta y lo disocian del factor nuclear kappa beta (NFκB [nuclear factor]). El NFκB liberado asν difunde al nϊcleo celular, donde actúa como un factor de transcripción que promueve diversos procesos inflamatorios involucrados en la patogenia de la aterosclerosis. Los adipocitos producen adipocitoquinas (factor de necrosis tumoral a , resistina, leptina, interleuquina-6, etc.), que causan RI y estimulan la aterogénesis. Por otro lado, disminuyen la producción de adiponectina, una hormona con capacidad para sensibilizar a los tejidos frente a la insulina y con propiedades antiaterogénicas. Las tiazolidinedionas son fármacos que inhiben la liberación de adipocitoquinas pero estimulan la liberación de adiponectina.

Conclusiones

En pacientes con DBT2, obesidad, síndrome metabólico o ambos, la RI es un trastorno clave en la aparición de aterosclerosis y los adipocitos cumplen un papel importante al promoverla. Según el autor, las estrategias de tratamiento que mejoran la RI están asociadas con la reducción del riesgo cardiovascular.

Especialidad: Bibliografía - Endocrinología - Nutrición