Analizan la Relación entre la Tasa de Filtrado Glomerular y las Reacciones Adversas a los Fármacos Hidrosolubles en Pacientes de Edad Avanzada

• AUTOR : Corsonello A, Pedone C, Antonelli Incalzi R y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Association between Glomerular Filtration Rate and Adverse Drug Reactions in Elerly Hospitalized Patients: The Role of the Estimating Equation
• CITA : Drugs & Aging 28(5):379-390, May 2011
• MICRO : La reducción en la función renal incrementa el riesgo de reacciones adversas a los fármacos hidrosolubles. Las distintas fórmulas que se utilizan para calcular la tasa de filtrado glomerular tienen capacidad diferente para predecir el riesgo de reacciones adversas a drogas en los pacientes con disfunción renal.

 

Introducción

La enfermedad renal crónica se asocia con el aumento del riesgo de reacciones adversas a los fármacos hidrosolubles (RAFh). Sin embargo, este trastorno parece no aumentar el riesgo de RAF liposolubles. La explicación tiene que ver con la disminución de la eliminación de las sustancias hidrosolubles que se produce durante la enfermedad renal crónica. Por lo tanto, es de esperar que la incidencia de RAFh se relacione de manera inversa con la tasa de filtrado glomerular estimada (TFGe), al menos para el caso de los valores menores de 60 ml/min/1.73 m², que coinciden con una reducción notable en la reserva funcional renal. La TFGe depende, en gran medida, de la ecuación que se utilice para calcularla, por lo que es de gran utilidad probar el valor predictivo de cada ecuación individual en relación con las reacciones adversas.

Se propuso realizar un estudio en una población de adultos mayores hospitalizados por distintos problemas clínicos a fin de probar una asociación entre las RAFh y la función renal estimada mediante tres fórmulas. El objetivo fue determinar cuál de las estimaciones se relacionaba más con el resultado. Esa información podría ser de utilidad para seleccionar la fórmula sobre la cual basar las decisiones de dosificación de los fármacos cuando no existe una ecuación de referencia provista por el fabricante.

Métodos

La información utilizada para el presente ensayo se obtuvo de un amplio estudio multicéntrico, de observación y farmacovigilancia realizado en Italia entre 1993 y 1998, del cual participaron 81 centros. Fueron excluidos los pacientes internados en salas diferentes de la sala de medicina general o de geriatría y aquellos que carecían de la información necesaria para estimar la TFG. La muestra final incluyó 10 442 pacientes.

El resultado principal evaluado fue la aparición de RAF durante la hospitalización. La creatinina sérica se midió en el momento de la admisión y se estimó la función renal utilizando tres fórmulas: la ecuación de Cockcroft-Gault (CG), la modificación de la dieta en la enfermedad renal (MDER) y la colaboración de la epidemiología de la enfermedad renal crónica (CE-ERC). Se agrupó a los pacientes en cinco categorías de acuerdo con el clearance de creatinina estimado (CCe) (ml/min) o la TFGe (ml/min/1.73 m²): > 90, 60-89.9, 45-59.9, 30-44.9 y < 30. Los sujetos con valores de CCe o de TFGe > 90 ml/min o ml/min/1.73 m², respectivamente, se consideraron grupo de referencia para el análisis. Aunque la precisión de las fórmulas de estimación disminuye con valores de CCe o de TFGe > 60 ml/min o ml/min/1.73 m², respectivamente, se decidió considerar todo el espectro de valores a fin de realizar un análisis comparativo completo acerca de la confiabilidad de las distintas estimaciones de la función renal para detectar el riesgo de RAF.

Las variables consideradas para el estudio fueron la edad, el sexo y el tipo de sala de internación. Se evaluó el estado nutricional mediante el cálculo del índice de masa corporal y los niveles séricos de albúmina. También se examinó la capacidad funcional en términos de medición de actividades de la vida cotidiana, así como el estado cognitivo. Asimismo, se registraron las comorbilidades, y el número y el tipo de fármacos utilizados.

Resultados

Del total de pacientes incluidos en el análisis, el 8.2% experimentó algún tipo de reacción adversa a drogas durante la hospitalización. La mayor edad y el sexo femenino se hallaron con más frecuencia en estos pacientes, al igual que la hipoalbuminemia, las comorbilidades y el tratamiento con múltiples fármacos. Asimismo, los pacientes que presentaron este tipo de reacciones obtuvieron con mayor frecuencia valores más bajos de TFGe y de CCe durante la estadía en el hospital.

Los fármacos hidrosolubles que produjeron reacciones adversas con mayor frecuencia fueron los diuréticos, la digoxina, los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina y los hipoglucemiantes orales, en tanto que los fármacos liposolubles más frecuentemente involucrados fueron los nitratos, los antagonistas de los canales de calcio, los antitrombóticos y los antipsicóticos. Los valores bajos de TFGe y de CCe fueron significativamente más prevalentes en los pacientes con RAFh que en aquellos con reacciones adversas a fármacos liposolubles con todos los métodos utilizados de estimación.

Las distintas fórmulas aplicadas pueden presentar diferencias importantes en las estimaciones de la TFG. En términos generales, el riesgo de presentar RAFh se incrementó con la disminución de la TFGe o del CCe. Sin embargo, las categorías basadas en la ecuación CG y en la CE-ERC demostraron una asociación más fuerte con el resultado en comparación con las basadas en la ecuación MDER. No se observó una asociación similar para el caso de las reacciones adversas asociadas con los fármacos liposolubles. Después del ajuste por diversos factores potenciales de confusión aún se observó un incremento progresivo en el riesgo de RAFh en relación con el descenso en la TFGe para las ecuaciones CE-ERC y MDER, mientras que para la CG el incremento del riesgo se observó sólo con un CCe < 45 ml/min.

La mejor combinación de sensibilidad y especificidad para identificar a los pacientes en riesgo de RAFh se obtuvo mediante las ecuaciones CE-ERC y MDER para una TFGe < 60 ml/min/1.73 m². Respecto de los pacientes con una TFGe de 60-89.9 ml/min/1.73 m², aquellos con un valor de 45-59.9 ml/min/1.73 m² obtuvieron un incremento significativo en el riesgo estimado de presentar RAFh, pero no según el CCe obtenido por la ecuación CG. Por su parte, en los modelos en los que se consideraron las reacciones adversas asociadas con los fármacos liposolubles como variable dependiente, la TFGe y el CCe no obtuvieron una asociación significativa.

Discusión

El presente estudio demostró que la TFGe obtenida por CE-ERC supera a aquella lograda con MDER y el CCe calculado por la ecuación CG como factor predictivo independiente de la aparición de RAFh en esta cohorte de adultos mayores. Las RAF son el resultado de una interacción compleja de diferentes factores causales, por lo que una mejoría pequeña en la definición de una relación causal potencial, como la que existiría entre la función renal y las RAFh, debe tenerse en cuenta. La TFGe obtenida por CE-ERC parece más confiable que la lograda por MDER y que el CCe calculado por la ecuación CG. Según algunos estudios previos, la disfunción renal es un factor importante de riesgo para RAFh, lo cual apoya la interpretación de los resultados del presente estudio. Sin embargo, los autores destacan que la fórmula CE-ERC fue evaluada en un escenario complejo en el que estaban presentes distintos factores que podrían confundir la interpretación de los resultados. De hecho, los enfermos incluidos en el estudio tenían una edad promedio de 70.2 años, un promedio de 4 enfermedades por paciente y una prevalencia de entre el 4.6% y el 11.0% de TFGe < 30 ml/min/1.73 m² según la ecuación utilizada.

Asimismo, reconocen que el estudio tiene varias limitaciones. En primer lugar, la creatinina sérica puede fluctuar considerablemente en los pacientes hospitalizados inestables, por lo que sólo se tomó en cuenta su valor en el momento de la admisión. En segundo lugar, los fármacos se dividieron en hidrosolubles y liposolubles, pero algunos de estos últimos tienen metabolitos hidrófilos activos que no se tuvieron en cuenta. Tercero, los pacientes excluidos del análisis por falta de datos relacionados con la TFG fueron de mayor edad y tenían mayor deterioro físico y cognitivo, por lo que no se pudo investigar la relación entre la TFGe y las RAFh en este grupo. Cuarto, no se puede saber hasta qué punto la falta de ajuste de dosis desempeñó un papel en el incremento del riesgo de RAFh asociado con la función renal. Quinto, se intentó interpretar la relación entre la TFG y las RAF sobre una base farmacocinética cuando, en teoría, la alteración de la función renal también puede afectar la farmacodinámica de determinadas sustancias. Finalmente, la disminución en la generación de creatinina, hallazgo común en las poblaciones de alto riesgo, puede afectar la estimación de la TFG. Por lo tanto, la relación entre este valor y las RAF está modulada, en alguna medida, por el estado nutricional y la composición corporal, lo cual tiene una repercusión importante sobre la distribución de los volúmenes y de otros parámetros farmacocinéticos y no reflejaría sólo la eliminación del fármaco asociada con la TFG.

Conclusión

El presente estudio demostró que la TFGe obtenida por CE-ERC supera la obtenida por MDER y el CCe calculado por la ecuación CG como factor predictivo de RAFh. Dado que este tipo de reacciones adversas depende de la concentración sérica del fármaco y, en consecuencia, de la función renal, la ecuación CE-ERC representaría una mejora en la precisión diagnóstica en esta población de adultos mayores gravemente enfermos y podría servir de guía para determinar la dosificación cuando no se dispone de una ecuación de referencia brindada por el fabricante. Sin embargo, el estudio no prueba que el uso de cualquiera de las ecuaciones utilizadas pueda reducir la incidencia de RAF, por lo que son necesarios más estudios para esclarecer este tema.

Especialidad: Bibliografía - Geriatría