Analizan la Respuesta Inmune en los Primeros Días de Vida

• AUTOR:Levy O
• TITULO ORIGINAL:Innate Immunity of the Newborn: Basic Mechanisms and Clinical Correlates
• CITA: Nature Reviews Immunology 7(5):379-390, May 2007
• MICRO: La inmunidad innata debe alcanzar un equilibrio que permita prevenir las infecciones sin desencadenar respuestas inflamatorias exageradas que induzcan el parto prematuro. Con tal objetivo, se encuentra reducida la actividad de los linfocitos T efectores tipo 1 y se establece una distribución específica de las moléculas inmunológicas.

Introducción

El sistema inmunitario fetal y neonatal debe brindar protección contra las infecciones, reducir la generación de respuestas proinflamatorias mediadas por linfocitos T efectores del tipo 1 (Th1), que podrían favorece la aparición de reacciones aloinmunes entre la madre y el feto, y permitir una transición adecuada entre el ámbito uterino estéril y el medio externo rico en antígenos microbianos.

Está comprobado que las infecciones que estimulan la síntesis de citoquinas Th1 pueden producir contracciones prematuras y parto pretérmino. La expresión disminuida de citoquinas Th1 por el sistema inmunitario innato neonatal disminuye la incidencia de este tipo de complicaciones pero, a su vez, aumenta la predisposición a adquirir infecciones y disminuye la respuesta a la mayoría de las vacunas.

La exposición prenatal o posnatal repetida a antígenos microbianos acelera la maduración del sistema inmunitario dependiente de la edad; esto produce menor polarización hacia los linfocitos T efectores del tipo 2 (Th2) y mayor polarización hacia los linfocitos Th1, lo que a su vez disminuye la incidencia de reacciones atópicas y alérgicas.

El feto, el neonato, la placenta y el útero tienen una distribución anatómica y funcional particular de las moléculas del sistema inmunitario, entre ellas, los receptores conocidos como toll-like receptors (TLR), que participan en la detección de microorganismos.

Un conocimiento más acabado del sistema inmunitario neonatal permitiría identificar nuevos métodos para diagnosticar, prevenir y tratar las infecciones y las alergias en los recién nacidos y en los niños. En la presente revisión se describe la expresión anatómica diferencial de moléculas del sistema inmunitario innato y las singularidades de la función de los neutrófilos, los monocitos y las células presentadoras de antígenos (CPA) en los neonatos. También se destacan las correlaciones entre la función inmunitaria innata y la aparición de distintas enfermedades clínicas de la infancia.

Consideraciones anatómicas

El útero tiene diversos mecanismos antimicrobianos para mantenerse estéril. Luego del nacimiento, la piel y el intestino del neonato se colonizan rápidamente por bacterias. Con el objetivo de prevenir las infecciones y, al mismo tiempo, evitar la generación de respuestas inflamatorias excesivas, existe una distribución particular de moléculas inmunes en la piel y el epitelio mucoso del neonato, a la vez que tiene lugar una respuesta de fase aguda en la sangre periférica.

Piel neonatal: frágil, pero preparada para la defensa

El vérnix caseoso que recubre la piel de los neonatos contiene las denominadas APP: proteínas y péptidos catiónicos de membrana con actividad antimicrobiana como la lisozima, las defensinas y los ácidos grasos libres con actividad antibacteriana, entre otros.

Se ha demostrado que el eritema tóxico neonatal, un exantema transitorio de pápulas eritematosas presente en el 50% de los neonatos, se debe a una reacción cutánea a la colonización bacteriana de la piel, principalmente por gérmenes grampositivos. Esta colonización favorece la síntesis de interleuquina (IL) 6 por parte de los macrófagos locales, lo que parece contribuir a la respuesta sistémica posnatal de fase aguda, entre las que se incluye la fiebre.

Tracto intestinal neonatal: colonización, tolerancia y modulación

El intestino fetal se encuentra repleto de líquido amniótico estéril. Luego del nacimiento, hay una rápida transición hacia la colonización intestinal primaria, lo cual representa un desafío para el sistema inmunitario innato. Los enterocitos del intestino delgado fetal expresan en la membrana basolateral el TLR2 y el TLR4 entre las 18 y 21 semanas de gestación. A diferencia de lo que sucede en adultos, la estimulación de las células intestinales fetales por lipopolisacáridos (LPS) produce activación del factor nuclear kappaB y producción de los receptores CXCL8 y CXCL2. Sin embargo, una respuesta inflamatoria exagerada puede significar un riesgo grande para el neonato frente a las bacterias intestinales gramnegativas. Por esta razón, la exposición del intestino perinatal a los LPS genera una baja expresión de receptores de IL-1 asociados a quinasas (IRAK-1), intermediario en la traducción de señales del TLR4, con disminución en la capacidad de respuesta de las células intestinales a los LPS. Esta tolerancia posnatal a las endotoxinas parece favorecer la adaptación del neonato a la colonización microbiana posterior y el mantenimiento de la homeostasis huésped-microbio, necesaria para el establecimiento de una relación de comensalismo. Concomitantemente, la aparición de las células de Paneth que sintetizan APP en el intestino delgado contribuye a la eliminación de bacterias patógenas, como Escherichia coli. El fracaso en la adquisición de tolerancia a los LPS en los neonatos pretérmino aumenta su propensión a presentar enterocolitis necrotizante.

La leche materna tiene un efecto inmunomodulador al generar infecciones subclínicas que estimulan la memoria inmunológica en forma gradual, con mínima respuesta inflamatoria. Posee factores inmunológicos como lactoferrina, lisozima y APP, además de factores inmunomoduladores de los TLR como el TLR2 soluble, que compite con los receptores de membrana.

La reactividad reducida al TLR2 del neonato facilitaría la colonización normal por la flora intestinal grampositiva de bifidobacterias. Los neonatos alimentados con leche materna con bajo nivel de CD14 soluble (una proteína mediadora de la señal de los LPS en ausencia de CD14 de membrana) tienen un mayor riesgo de alergias, consistente con la «hipótesis de la higiene».

Vía respiratoria neonatal: expresión de TLR y APP

La exposición del epitelio respiratorio a agonistas TLR, como las endotoxinas, genera IL-1beta; esto induce la expresión de la defensina humana beta 2 (HBD2) y, finalmente, la activación de la expresión de los APP. De esta manera, la expresión de HBD2, la defensina predominante en el epitelio respiratorio neonatal, es regulada e inducida por la IL-1beta derivada de una respuesta primaria de diferenciación mieloide dependiente del gen 88 (MyD88). La concentración de HBD2 en el epitelio respiratorio neonatal aumenta en forma paralela con la edad gestacional.

El autor comenta que en cerdos neonatos, la sensibilidad a la bronconeumonía por Bordetella pertussis se correlaciona con una expresión reducida de la defensina beta1 porcina (pBD1) en el tracto respiratorio superior. El suministro exógeno de pBD1 protege contra la infección por esta bacteria.

La corioamnionitis es una infección de las membranas placentarias y del líquido amniótico por bacterias que expresan agonistas de TLR (E. coli y Streptococcus del grupo B) e inducen la producción de IL-6, una citoquina que favorece la ramificación broncopulmonar fetal.

Las respuestas mediadas por TLR pueden ser modificadas por agentes infecciosos respiratorios, como Ureaplasma urealyticum, un micoplasma que coloniza la vía respiratoria neonatal y se asocia con partos pretérmino y trastornos de la maduración pulmonar. Este microorganismo tiene actividad agonista TLR2 y TLR4 e induce la síntesis de factor de necrosis tumoral (TNF). Por otra parte, se ha informado que la activación del TLR2 y TLR4 en los pulmones de ratón inhibe la producción del factor fibroblástico de crecimiento 10 y altera la función miofibroblástica en el desarrollo pulmonar. Estas observaciones sustentan la relación entre la respuesta inmune innata y los trastornos de la maduración pulmonar, característicos de la displasia broncopulmonar.

La vía respiratoria es una ruta de exposición a adyuvantes ambientales (aeroadyuvantes) y antígenos (aeroalérgenos); por esta razón desempeña un papel trascendente en la maduración inmunológica. Los cambios en la inmunidad de la vía respiratoria dependientes de la edad son importantes en la generación de reacciones alérgicas. En estudios realizados en la mucosa nasal de niños atópicos, se detectó que los LPS favorecen la reactividad y proliferación inducida por alérgenos de células T, la síntesis de citoquinas promotoras de Th1, la producción de IL-10 y la expresión de TLR4 por parte de los linfocitos. De esta manera, en los niños pequeños, los LPS podrían inhibir la inflamación alérgica mediante el desplazamiento de la respuesta inmune local del fenotipo Th2 al Th1.

La exposición a las endotoxinas contenidas en el polvo ambiental (agonistas TLR4) y a las mascotas hogareñas a partir de los 3 meses de vida se ha asociado con una capacidad potenciada de generar respuestas tipo Th1 con síntesis de interferón gamma. Estos hallazgos demuestran que la exposición a agonistas TLR en edades tempranas de la vida acelera la maduración de la respuesta Th1 y protege contra trastornos alérgicos y atópicos, la esencia de la hipótesis de la higiene.

En el nacimiento, es abundante la presencia de células T regulatorias CD4+ CD25+, las que inhiben la respuesta inmune Th1 y favorecen la tolerancia inmunológica. La activación de TLR puede estimular las respuestas Th1 al revertir el efecto de las células reguladoras, de forma indirecta por la secreción de IL-6 o bien de manera directa por la activación de TLR8.

Contenido plasmático neonatal: adenosina y productos de fase aguda.

Los neonatos tienen menor concentración de los componentes del complemento, lo cual puede generar mayor dificultad para controlar las bacteriemias y para producir respuestas inmunitarias adecuadas. La hipoxia transitoria neonatal regula la expresión de citoquinas de respuesta temprana con aumento de IL-6 e IL-8 y limita la de TNF.

La adenosina es una purina endógena que aumenta en respuesta a la hipoxia y tiene propiedades inmunomodulatorias. En la sangre del cordón umbilical neonatal existen concentraciones elevadas de adenosina que, al actuar sobre los receptores de adenosina A3 en las células mononucleares, inhibe la síntesis del TNF mediada por TLR2.

La síntesis de productos de fase aguda (PFA), estimulada por las IL-1 e IL-6, aumenta de modo muy intenso durante la primera semana luego del nacimiento. Dado que muchos PFA tienen acción en la depuración o detoxificación de LPS y de otros agonistas de TLR, el objetivo del aumento posnatal de estos productos consistiría en controlar la translocación de productos bacterianos que pudieran haber atravesado la mucosa intestinal.

Leucocitos neonatales

Neutrófilos: defectos cuantitativos y cualitativos

Los mamíferos recién nacidos tienen una mayor proporción de células progenitoras quiescentes de granulocitos y monocitos, y un depósito de almacenamiento de células precursoras disminuido. Esto puede derivar en una disminución del número de neutrófilos durante situaciones de estrés. A su vez, los neutrófilos neonatales tienen alteraciones funcionales en la quimiotaxis, la adhesión, la migración transepitelial y la formación de lamelipodios (prolongaciones transitorias de la membrana celular). Estos defectos se correlacionan con una mayor proporción de neutrófilos inmaduros en el cordón umbilical, con menor expresión y función de los receptores del complemento 3 y de la L-selectina. Los defectos en la función de los neutrófilos se evidencian en mayor medida en los nacidos pretérmino y comienzan a corregirse a partir de las primeras semanas de vida.

Los neutrófilos neonatales también tienen una menor actividad antimicrobiana, ya que en ellos la concentración de ciertas APP y de BPI, proteínas bactericidas que aumentan la permeabilidad, es menor, lo que redunda en una menor actividad contra gérmenes grampositivos.

Monocitos y células presentadoras de antígenos

Los monocitos fetales tienen menor expresión de moléculas del MHC clase II. La reducción de la actividad Th1 de las CPA fetales es necesaria para reducir el riesgo de reacciones aloinmunes entre la madre y el feto. Los monocitos de neonatos pretérmino tienen una expresión reducida de TRL4. En los neonatos de término, las concentraciones de TRL son similares a las de los adultos; sin embargo, difiere la respuesta a la activación. En los neonatos existe un trastorno de la síntesis de TNF en respuesta a agonistas TLR1-TLR7. A pesar de tener mayor cantidad de monocitos al nacer, el estímulo producido por los LPS genera una menor producción de TNF en relación con los adultos. Las células dendríticas de los neonatos tienen menor producción de TNF, aumento de moléculas estimulantes (CD80 y CD86) y estimulación de la proliferación de las células T.

Algunos estudios indican que existiría una mayor alteración en la respuesta mediada por TLR2 que por TLR4 para la síntesis de TNF. Luego del nacimiento, las CPA tienen una alteración selectiva de la producción de citoquinas Th1. Por el contrario, la producción mediada por TRL de IL-6, IL-10 e IL-23 en los monocitos, los macrófagos y las células dendríticas mieloides neonatales se encuentra aumentada.

La respuesta de fase aguda estimulada por la IL-6 con posterioridad al nacimiento conduciría a la movilización de proteínas antimicrobianas con acción interna (sangre) y externa (piel y mucosas) que protegerían al organismo de infecciones derivadas de la colonización microbiana.

El objetivo de los déficits en la síntesis de citoquinas reside en evitar los efectos negativos de una respuesta inflamatoria excesiva. Sin embargo, deja a los neonatos particularmente expuestos a las infecciones, principalmente a aquellas producidas por gérmenes intracelulares que requieren de una respuesta Th1 eficiente, como Listeria monocytogenes y el virus del herpes simplex.

El autor señala que las células mononucleares del cordón umbilical contienen una concentración 20 veces mayor de AMPc, mensajero secundario que mediante diversos mecanismos inhibe la producción de TNF y de otras citoquinas, a la vez que favorece la síntesis de IL-6, IL-10 e IL-23. De esta manera, el aumento del AMPc explicaría el mecanismo de polarización de las respuestas mediadas por TRL en los monocitos neonatales. La expresión de MD88 está disminuida en las células mieloides. A pesar de que los monocitos y las CPA tienen alteraciones en la producción de citoquinas Th1 en respuesta a agonistas de TLR1-TLR7, los agonistas TLR8 inducen un aumento del TNF e IL-12, con aumento en la expresión del CD40.

EL bacilo de Calmette Guérin Mycobacterium bovis (BCG) es un ejemplo de vacuna activa en el neonato que logra inducir respuestas inmunes tipo Th1.

Perspectivas futuras

Los eventos microbiológicos e inmunológicos durante los primeros días de la vida, entre los que se incluye el establecimiento de la flora comensal intestinal, probablemente tengan un gran impacto en la salud, las infecciones y las alergias de los niños. Por esta razón, el estudio de los mecanismos de la inmunidad innata es de gran interés. Dada la escasez de síntomas específicos en los neonatos, sería muy valioso identificar marcadores diagnósticos que permitan distinguir la infección de la inflamación o el deterioro clínico, como los PFA. A su vez, se están investigando los posibles beneficios de la administración de APP como tratamiento adyuvante en las infecciones neonatales. Los ensayos realizados con factores estimulantes de colonias de granulocitos y monocitos aún no demostraron beneficios en neonatos con trastornos cuantitativos y cualitativos de neutrófilos y monocitos. En la actualidad se investigan sus efectos sobre la subpoblación de nacidos pretérmino en alto riesgo de neutropenia.

La capacidad de algunos agonistas TLR de estimular las respuestas Th1 despierta interés para el desarrollo de nuevas vacunas para neonatos.

Especialidad: Bibliografía - Pediatría