Analizan la Utilidad Diagnóstica de las Pruebas Inmunoquímicas para la Detección de Sangre Oculta en Materia Fecal en los Pacientes Tratados con Dosis Bajas de Aspirina

• AUTOR : Brenner H, Tao S, Haug U
• TITIULO ORIGINAL : Low-Dose Aspirin Use and Performance of Immunochemical Fecal Occult Blood Tests
• CITA : JAMA 304(22):2513-2520, Dic 2010
• MICRO : El tratamiento con dosis bajas de aspirina aumenta considerablemente la sensibilidad, a expensas de solo una leve disminución de la especificidad, de dos pruebas inmunoquímicas para la detección de sangre oculta en materia fecal, en el rastreo de los cánceres de colon. Los hallazgos sugieren que el tratamiento con dosis baja de aspirina no debe interrumpirse antes de la realización de dichas pruebas.

Introducción

Las pruebas para la detección de sangre oculta en materia fecal (PSOMF) permiten diagnosticar precozmente el cáncer colorrectal (CCR); la aplicación de dichas pruebas en el rastreo se ha asociado con una reducción de la incidencia del CCR. Sin embargo, la utilización de aspirina en dosis bajas en el contexto de la prevención cardiovascular primaria o secundaria puede asociarse con hemorragia del tracto digestivo, una situación que complica la interpretación de las PSOMF. De hecho, algunos grupos han sugerido la interrupción del tratamiento antes de la realización de las PSOMF.

No obstante, los resultados falsos positivos podrían ser menos frecuentes cuando se utilizan las PSOMF inmunoquímicas (PSOMFi) en comparación con las PSOMF a base de guayacol, ya que las primeras reaccionan con la globina, degradada por proteasas en su paso por el aparato digestivo. Más aún, el tratamiento con aspirina en dosis bajas podría aumentar la sensibilidad de las PSOMF al incrementar la probabilidad de sangrado en los tumores. Por ahora, se dispone de poca información acerca de la utilidad de las PSOMFi en los enfermos tratados con dosis bajas de aspirina. Por ejemplo, en un estudio reciente realizado en Israel en pacientes sometidos a colonoscopía, la sensibilidad tendió a aumentar mientras que la especificidad prácticamente no se modificó en los sujetos que utilizaban dosis bajas de aspirina o antiinflamatorios no esteroides (AINE), de manera tal que la interrupción del tratamiento podría no ser necesaria. El objetivo de la presente investigación fue analizar la asociación entre el uso de dosis bajas de aspirina y la capacidad diagnóstica de dos PSOMFi cuantitativas en una amplia muestra de mujeres y hombres sometidos a rastreo del CCR.

Pacientes y métodos

El estudio se realizó en el contexto del Begleitende Evaluierung innovatier Testverfahren zur Darmkrebsfrüherkennung (BLITZ) que abarcó sujetos de Alemania sometidos a colonoscopía para el rastreo del CCR en 20 servicios de gastroenterología en el sur del país. Los pacientes que aceptaron participar en el subestudio de las PSOMF recibieron las instrucciones correspondientes y el frasco para la recolección de la muestra de materia fecal antes de la preparación del intestino para la colonoscopía. Los pacientes no debían seguir ninguna recomendación dietética o farmacológica especial. La preparación del intestino se realizó con polietilenglicol o con soluciones a base de fosfato de sodio.

Los pacientes completaron un cuestionario estandarizado que permitió conocer los tratamientos recibidos, en especial el uso de analgésicos y de aspirina en dosis bajas para la prevención de eventos cardiovasculares. Los resultados de la colonoscopía y de los estudios histopatológicos fueron recogidos en forma estandarizada por investigadores que desconocían los hallazgos de las PSOMF. Los enfermos fueron reclutados a finales de 2009. Fueron excluidos los pacientes con hemorragia rectal visible o con PSOMF previas positivas, con antecedente de enfermedades inflamatorias del intestino o con dificultades para la realización apropiada de la colonoscopía. Tampoco se incluyeron los sujetos con pseudopólipos y los enfermos que utilizaban aspirina en dosis bajas ocasionalmente. No fueron incluidos los pacientes que estaban tratados en forma regular con analgésicos.

La presencia de sangre oculta en materia fecal se valoró con dos PSOMFi con enzimoinmunoensayo, según las recomendaciones del fabricante. El límite inferior de detección y el umbral de positividad fueron de 0.42 µg y de 2 µg por gramo de materia fecal, respectivamente. Los ensayos fueron realizados por técnicos que desconocían los resultados de la colonoscopía. Los análisis estadísticos permitieron calcular la sensibilidad, la especificidad, el valor predictivo positivo, el valor predictivo negativo y los cocientes de probabilidad para la detección de cualquier tipo de tumor colorrectal (CCR o adenomas avanzados), según la utilización de dosis bajas de aspirina. Las diferencias en el rendimiento de las PSOMF entre los pacientes tratados con aspirina o sin dicho tratamiento se analizaron con pruebas de χ2. Se efectuaron estudios adicionales de sensibilidad y de especificidad para diversos umbrales de positividad de las PSOMF, desde 1 a 8 µg por gramo de materia fecal (cabe recordar que el umbral recomendado por el fabricante es de 2 µg/g). Se calcularon las áreas bajo la curva (ABC) para la detección del CCR avanzado.

Resultados

Entre 2005 y 2009 fueron reclutados 3 077 enfermos sometidos a colonoscopía; la muestra final para el presente estudio abarcó a 1 979 participantes de 62.1 años en promedio: 233 (12%; 167 hombres y 67 mujeres) utilizaban aspirina en dosis bajas en forma regular, mientras que 1 746 (809 hombres y 937 mujeres) nunca habían sido tratados con este esquema de terapia.

Los pacientes que recibían aspirina en dosis bajas eran en promedio de más edad (65.4 años en comparación con 61.7 años en los no tratados; p < 0.001) y en su mayoría eran de sexo masculino (167 de 233; 72% en comparación con el 46% de los no tratados). A pesar de estas diferencias, la prevalencia de tumores fue semejante en ambos grupos (10.3% en los pacientes tratados y 10.4% en los no tratados).

Al aplicar el umbral de 2 µg/g, la sensibilidad de las dos PSOMFi fue significativamente mayor entre los enfermos que recibían aspirina en dosis bajas respecto de los pacientes no tratados (p = 0.003 para las dos pruebas). Las diferencias fueron, incluso, mayores en los pacientes con tumores avanzados, especialmente con la prueba de la hemoglobina, asociada con una sensibilidad del 70.8% en los enfermos que recibían aspirina en dosis bajas y del 35.9% en los pacientes sin tratamiento (p = 0.001). En cambio, la especificidad en la detección de cánceres avanzados fue levemente más baja en los enfermos tratados con aspirina en dosis bajas en comparación con los individuos que no recibían dicho tratamiento. Sin embargo, la diferencia solo fue significativa para la prueba de la hemoglobina-haptoglobina (p = 0.01). El valor predictivo positivo y el valor predictivo negativo fueron mayores en los pacientes tratados con aspirina en dosis bajas respecto de los enfermos sin tratamiento; las diferencias, no obstante, no fueron significativas. En el análisis de los hombres, las ventajas en la sensibilidad entre los sujetos tratados fueron aun más importantes, con diferencias de hasta un 46.4% para la prueba de la hemoglobina en la identificación de neoplasias avanzadas. La sensibilidad del procedimiento en la detección de grandes tumores superó el 90% entre los pacientes tratados con dosis bajas de aspirina. Asimismo, se comprobaron ventajas en el valor predictivo negativo entre los hombres que utilizaban dosis bajas de aspirina respecto de los no tratados.

La mayor sensibilidad que se encontró entre los sujetos que recibían tratamiento con aspirina en la detección de tumores avanzados se observó con ambas PSOMFi y en un amplio espectro de puntos de corte. Con excepción de los umbrales muy elevados, la sensibilidad fue en todos los casos alrededor de 30% más alta entre los enfermos que recibían dosis bajas de aspirina. La especificidad, en cambio, fue aproximadamente un 5% inferior. A medida que se consideraron umbrales más altos, la sensibilidad disminuyó y la especificidad se incrementó. Entre los varones tratados con aspirina, se comprobó un aumento de la sensibilidad con la prueba de la hemoglobina hasta el umbral de 6 µg/g de materia fecal. Las diferencias entre los dos grupos en la especificidad de dicha prueba fueron bajas.

Las curvas ROC para la detección de tumores avanzados mostraron un mayor rendimiento de las pruebas entre los sujetos tratados con aspirina. El ABC para la prueba de hemoglobina en la totalidad de la cohorte fue de 0.79 en los individuos tratados y de 0.67 en los pacientes no tratados con dosis bajas de aspirina y de 0.73 y 0.65, respectivamente, para la prueba de la hemoglobina-haptoglobina (diferencia: p = 0.17). En los hombres, los valores correspondientes fueron de 0.87 y de 0.68 para la prueba de hemoglobina y de 0.81 y 0.67 para la prueba de la hemoglobina-haptoglobina entre los hombres tratados y sin tratamiento, respectivamente (p = 0.04).

Discusión

Los resultados de la presente investigación indican que para las dos PSOMFi, la sensibilidad fue sustancialmente mayor y la especificidad levemente inferior entre los individuos tratados con dosis bajas de aspirina respecto de los pacientes sin dicho tratamiento. Los patrones fueron homogéneos en un amplio espectro de umbrales de corte de positividad. Los análisis ROC mostraron valores de sensibilidad muy superiores para niveles comparables de especificidad, con ABC sustancialmente mayores entre los individuos tratados con dosis bajas de aspirina.

Diversos trabajos previos que compararon el rendimiento de la prueba basada en el guayacol mostraron un valor predictivo positivo menor, en función de lo cual diversos grupos han sugerido interrumpir el tratamiento varios días antes del procedimiento. Sin embargo, en una investigación, la utilización de aspirina y de AINE no incrementó la probabilidad de resultados falsos positivos.

Las pruebas a base de guayacol reaccionan a la actividad de la pseudoperoxidasa de la molécula hemo de la hemoglobina, relativamente estable en el tracto gastrointestinal, mientras que las PSOMFi reaccionan con la globina que es degradada por proteasas en el aparato digestivo; de hecho, un estudio realizado en Japón reveló que las PSOMFi no son útiles para detectar la hemorragia digestiva superior. En una investigación anterior en 1 221 enfermos ambulatorios sometidos a colonoscopía, la sensibilidad para la detección de neoplasias avanzadas aumentó en un 15% a un 20% en los pacientes que recibían aspirina o AINE, sin que se modificara la especificidad. Los resultados están en concordancia con las observaciones de otros grupos que sugirieron no interrumpir el tratamiento antes de la búsqueda de sangre en materia fecal. Más aún, los hallazgos en conjunto parecen indicar que dicho tratamiento aumentaría el rendimiento diagnóstico de las pruebas, asociadas con una sensibilidad del 60% al 70% y con una especificidad de alrededor del 90% en la detección de los tumores avanzados. La sensibilidad es cercana a la de la sigmoidoscopía, procedimiento que solo es útil para el diagnóstico de los tumores del colon distal. Sin embargo, las ventajas deben analizarse en conjunto con las posibles complicaciones asociadas con la terapia con aspirina en dosis bajas, entre ellas hemorragia digestiva superior. Sobre la base de la sensibilidad asociada con las PSOMFi en los enfermos tratados con dosis bajas de aspirina, los intervalos entre los estudios podrían superar el año, ya que la progresión de las lesiones a CCR lleva muchos años de evolución.

Conclusiones

A pesar de todas estas ventajas potenciales, la recomendación de utilizar aspirina en dosis bajas en el contexto del rastreo del CCR todavía es prematura. Los principales puntos a favor de la presente investigación tal vez sean el amplio número de participantes y el hecho de que todos fueron sometidos a colonoscopía. Sin embargo, la cantidad de enfermos con tumores avanzados fue pequeña, especialmente entre los individuos que recibían aspirina en dosis bajas. Además, los resultados podrían no ser aplicables a los subgrupos de enfermos que tuvieron una baja representación en el presente estudio, por ejemplo mujeres y pacientes con otros factores de riesgo (antecedentes familiares, obesidad y tabaquismo). Si bien la colonoscopía representa el procedimiento diagnóstico estándar, no es perfecta; la falta de detección de pequeños adenomas podría haber sobrestimado los índices de resultados falsos positivos de las PSOMFi. Los autores concluyen señalando que, a pesar de las limitaciones comentadas, los hallazgos sugieren firmemente que el tratamiento con dosis bajas de aspirina no afecta el rendimiento diagnóstico de las PSOMFi; más aún, podría asociarse con algunos beneficios.

Especialidad: Bibliografía - Gastroenterología