Analizan las Distintas Hipótesis Propuestas para Explicar la Patogenia de la Esquizofrenia

• TITULO : Analizan las Distintas Hipótesis Propuestas para Explicar la Patogenia de la Esquizofrenia
• AUTOR : Gupta S, Kulhara P
• TITULO ORIGINAL : What Is Schizophrenia: A Neurodevelopmental or Neurodegenerative Disorder or a Combination of Both? A Critical Analysis
• CITA : Indian Journal of Psychiatry 52(1):21-27, Ene 2010
• MICRO : La esquizofrenia es un trastorno único y complejo que se ha explicado como una enfermedad neurodegenerativa o del neurodesarrollo; actualmente se investigan mecanismos que podrían vincular ambas hipótesis. 

Clásicamente se ha explicado la esquizofrenia sobre la base de 2 diferentes hipótesis: una relacionada con el neurodesarrollo y otra que considera a la enfermedad como un trastorno neurodegenerativo. La primera implicaría la presencia de alteraciones ya presentes desde la infancia, determinadas por anomalías en el desarrollo cerebral. La hipótesis neurodegenerativa tiene su base en la descripción de Kraepelin que acuñó el término de «dementia praecox», que consideraba a la esquizofrenia como una enfermedad con un curso similar al de otros trastornos neurodegenerativos. Más recientemente se ha propuesto una tercera hipótesis que sería intermedia entre las 2 citadas y que explicaría la esquizofrenia como un trastorno progresivo del neurodesarrollo. En el presente artículo se exponen los argumentos a favor y en contra de las hipótesis mencionadas.

Para comprender las alteraciones del neurodesarrollo, deben tenerse en cuenta algunas características normales de ese proceso. En primer lugar, se debe destacar que debido a que las diferentes regiones del cerebro se generan en distintos momentos, una lesión durante el embarazo afectará al feto de diferente forma según la etapa en que se produzca el daño. Por otro lado, es importante saber que una pequeña alteración en etapas precoces puede tener consecuencias graves en etapas posteriores, y por último, que hay genes específicos que codifican diferentes moléculas reguladoras de la señalización de neuronas durante el neurodesarrollo.

Varias observaciones han justificado la hipótesis del neurodesarrollo. Por un lado, la presencia de complicaciones obstétricas de la madre (sangrado, desprendimiento placentario, hipertensión), el uso de diuréticos durante el embarazo, la preeclampsia, el polihidramnios, la infección por el virus influenza y la malnutrición materna se han asociado con un incremento del riesgo de aparición de esquizofrenia. Por otro lado, ciertas anormalidades menores como paladar alto y arqueado, baja implantación de las orejas, línea de nacimiento del cabello alterada o alteraciones de la hendidura palpebral también se asociaron con un incremento del riesgo de esquizofrenia. Asimismo, se ha observado que los niños que posteriormente padecen esquizofrenia presentan un funcionamiento intelectual y social alterado durante la infancia. Además, a partir de neuroimágenes (resonancia magnética) se han observado diferencias en el tamaño del hipocampo, los ganglios basales, el cavum del septum pellucidum y una menor asimetría hipocampal en sujetos con esquizofrenia en comparación con individuos sin la enfermedad, lo que implicaría un desarrollo anormal de esas estructuras. Sin embargo, en estudios de neuropatología no se han podido establecer con precisión diferencias entre cerebros de individuos con esquizofrenia frente a controles, lo que resulta un argumento en contra de la hipótesis del neurodesarrollo. En cambio, a favor de esta hipótesis se ha informado que varios de los genes que controlan señales moleculares involucradas en el neurodesarrollo estarían alterados en pacientes con esquizofrenia. Por último, se han observado alteraciones de proteínas que participan en el desarrollo cerebral, como la reelina, involucrada en la migración y plasticidad celular; la molécula de adhesión celular neural con polisiálico, implicada en el proceso de formación axonal y dendrítico; y otras proteínas, como el factor neurotrófico derivado del cerebro, el factor neurotrófico derivado de la glia, el factor de crecimiento epitelial y el factor de crecimiento fibroblástico.

Un modelo de neurodesarrollo tardío ha mostrado que en sujetos con esquizofrenia habría una exageración de los procesos degenerativos normales de la adolescencia, como la reducción del sueño delta y la disminución de la síntesis de membranas, del volumen de sustancia gris cortical y del metabolismo prefrontal. Esto estaría determinado por un incremento exagerado de la poda sináptica que ocurre normalmente en la adolescencia y por una reducción del neuropilo (región comprendida entre varios cuerpos celulares y neuronales que se compone de terminales axónicas, dendritas y células gliales) que genera un incremento de la densidad neuronal (hipótesis del neuropilo).

Para explicar la hipótesis neurodegenerativa se debe tener en cuenta que en pacientes con esquizofrenia se ha observado un curso determinado por un deterioro progresivo, con exacerbaciones que se asocian con la presencia de síntomas positivos. Esta progresión podría ser retrasada con el uso de antipsicóticos; un mayor tiempo con psicosis no tratada se correlaciona con mayor riesgo de recaídas y peor funcionamiento general, lo que determina la presencia de un proceso patológico en el cerebro. Mediante neuroimágenes (resonancia magnética) es posible observar las alteraciones que se suceden una vez iniciada la enfermedad como las alteraciones en el tamaño del lóbulo temporal; se debe destacar que a diferencia de los procesos degenerativos normales, en pacientes con esquizofrenia se ha sugerido un proceso neurodegenerativo mediado por glutamato, sin gliosis reactiva según estudios posmortem. Entre los cambios degenerativos mediados por sustancias neuroquímicas que tienen lugar en la esquizofrenia, se destaca la apoptosis mediada por glutamato, con la consecuente liberación de calcio y daño oxidativo, la hipofunción de los receptores de NMDA y la inhibición de las neuronas piramidales mediada por las interneuronas GABAérgicas. Entre los cambios metabólicos asociados con esta enfermedad se observó una reducción de enzimas antioxidantes, como superóxido dismutasa, glutatión reductasa y catalasa, y una menor concentración de antioxidantes no enzimáticos como ascorbato, albúmina y selenio. Asimismo, se ha informado que el uso de haloperidol incrementó la actividad de la superóxido dismutasa. Dado que el estrés oxidativo es un fenómeno central de los procesos neurodegenerativos, su presencia en la esquizofrenia resulta un argumento a favor de la hipótesis neurodegenerativa.

La hipótesis de la esquizofrenia como una enfermedad progresiva del desarrollo considera que se trata de un trastorno de por vida del desarrollo, la plasticidad y la degeneración neuronal normal con vulnerabilidad en todas las etapas de la vida. Para comprender esta hipótesis, se debe tener en cuenta la participación de la dopamina, la cual ha sido asociada con alteraciones en la migración, la poda y la proliferación neuronal, y con los procesos de estrés oxidativo y excitotoxicidad. La aparición de psicosis en la adolescencia estaría relacionada con una eliminación excesiva de sinapsis y la consecuente hiperactividad dopaminérgica fásica. En la corteza prefrontal y el estriado habría neuronas dopaminérgicas reguladas tónicamente por neuronas glutamatérgicas; si este sistema de regulación se altera disminuye la liberación tónica de dopamina y se incrementa la liberación fásica, lo que se relaciona con la sintomatología de la esquizofrenia. Sin tratamiento, se produce mayor excitotoxicidad por aumento del estrés oxidativo. Otra molécula que da sustento a esta última hipótesis es el glutamato, ya que éste participa en la migración, supervivencia y plasticidad neuronal, además de estar involucrado en la poda sináptica durante la adolescencia y en la neurodegeneración mediante la excitotoxicidad a mayor edad. Los antipsicóticos de segunda generación modularían la neurotransmisión glutamatérgica; además, la utilización de fármacos que influyen sobre moléculas que incrementan la neurotransmisión glutamatérgica, como la glicina, la serina y la cicloserina, podrían ser importantes en el tratamiento de los síntomas negativos y cognitivos.

Es preciso tener en cuenta que la presencia de una alteración en el neurodesarrollo no excluye la posibilidad de que también haya un proceso neurodegenerativo y viceversa, señalan los expertos. Por lo tanto, sólo es posible enumerar aquellos argumentos en favor y en contra de cada una de las hipótesis. En favor de la hipótesis del neurodesarrollo se han documentado alteraciones en el desarrollo del cerebro en términos etiológicos, genéticos, histopatológicos, neuroanatómicos y clínicos; sin embargo, según esta perspectiva, la esquizofrenia debería ser una enfermedad de aparición precoz y no durante la adolescencia, adultez o aun más tardíamente. Quienes argumentan a favor de esta hipótesis utilizan el modelo de neurodesarrollo tardío para explicar la aparición de la enfermedad en esas etapas, y manifiestan que hay alteraciones del sistema nervioso y conductuales premórbidas. Sin embargo, una enfermedad exclusiva del neurodesarrollo no mejoraría con un tratamiento farmacológico, y se ha observado que los antispsicóticos son eficaces para tratar a estos pacientes, ya que mejoran el curso de la enfermedad, que en un trastorno del neurodesarrollo sería estático y no progresivo. En detrimento de la hipótesis neurodegenerativa se menciona la falta de aparición de gliosis u otro signo histológico de degeneración en estos pacientes como los cuerpos de inclusión. Quienes argumentan a favor de esta hipótesis explican que se trata de procesos patológicos de apoptosis que no causan gliosis (en lugar de necróticos), a partir de defectos genéticos de la proteína bcl-2; también se ha demostrado la neurodegeneración producida por el daño oxidativo. Con respecto al curso de la enfermedad, se debe destacar que se han observado subgrupos de pacientes con un deterioro progresivo tanto clínico, como cognitivo y en las neuroimágenes. Es decir que hay argumentos clínicos y bioquímicos que también abonan la hipótesis neurodegenerativa. Para explicar la posibilidad de que ambas hipótesis sean parcialmente acertadas, se describió la hipótesis de un trastorno progresivo del neurodesarrollo. De esta forma, se trata de comprender la fisiopatogenia de una enfermedad con características únicas.

Conclusión

La esquizofrenia es un trastorno único y complejo, que no puede ser explicado exclusivamente como un proceso neurodegenerativo o del neurodesarrollo, dado que hay datos que justifican, al menos en parte, ambas hipótesis. Se han investigado varias teorías, como la glutamatérgica, que podría ser un nexo entre ambas hipótesis. Se debe destacar que la posibilidad de considerar a la esquizofrenia como un trastorno tanto neurodegenerativo como del neurodesarrollo permite un panorama más optimista para obtener futuras opciones terapéuticas de esta enfermedad.

Especialidad: Bibliografía - Psiquiatría