Analizan las Interacciones Farmacológicas del Omeprazol con el Irinotecán en Pacientes Oncológicos

• AUTOR : van der Bol J, Loos W, Mathijssen R y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Effect of omeprazole on the pharmacokinetics and toxicities of irinotecan in cancer patients: A prospective cross-over drug-drug interaction study
• CITA : European Journal of Cancer 47(6)831-838, 2011
• MICRO : El omeprazol en dosis de 40 mg una vez por día puede combinarse en forma segura con el irinotecán administrado una vez cada tres semanas debido a que no altera la farmacocinética y toxicidad de este último.

Introducción

Las interacciones farmacológicas pueden provocar efectos adversos graves, especialmente en oncología, debido al estrecho margen terapéutico de las drogas quimioterápicas, donde pequeñas modificaciones en la farmacocinética y la farmacodinamia de estos agentes pueden provocar cambios significativos en su toxicidad o su eficacia. El omeprazol, un inhibidor de la bomba de protones (IBP), es uno de los fármacos más indicados en todo el mundo, en muchos países incluso es de venta libre, pero se asocia con diversas interacciones farmacológicas. Cuando el omeprazol se combina con fármacos con un margen terapéutico estrecho, como los quimioterápicos, puede asociarse con interacciones farmacológicas potencialmente peligrosas. El omeprazol tiene interacciones a nivel de las enzimas hepáticas del sistema citocromo P450 (CYP), en la absorción oral de las drogas por las modificaciones en el pH gástrico, en la inducción de las uridina difosfato (UDP)-glucuronosiltransferasas (UGT), la inducción e inhibición de la subfamilia 3A de las enzimas del CYP P450 (CYP3A) y la inhibición del transportador de drogas B1 del dominio de unión (cassette) al trifosfato de adenosina (ATP) (ABCB1) y del transportador G2 del dominio de unión al ATP (ABCG2). Estas enzimas y los transportadores de drogas cumplen un papel importante en el metabolismo del inhibidor de la topoisomerasa-I, irinotecán, que se utiliza en el tratamiento del cáncer colorrectal inoperable y metastásico. En una investigación in vitro se comprobó que la administración concomitante de irinotecán y omeprazol se asoció con una disminución del 85% de 7-etil-10-(4-amino-1-piperidino) carboniloxicamptotecina (NPC), uno de los metabolitos del irinotecán que puede llevar al aumento de los niveles del metabolito activo, 7-etil-10-hidroxicamptotecina (SN-38) y toxicidad más grave. En este estudio se evaluaron los efectos del omeprazol sobre la farmacocinética y toxicidad del irinotecán en los pacientes con cáncer.

Materiales y métodos

Se realizaron experimentos in vitro para evaluar el efecto del omeprazol sobre el metabolismo del irinotecán. Los microsomas hepáticos humanos se incubaron durante 30 minutos con irinotecán (10 µM) en presencia o ausencia de omeprazol (25 µM) o fluconazol (25 µM; un inhibidor de CYP3A). Los microsomas hepáticos humanos también se coincubaron con SN-38 y omeprazol y SN-38 y el inhibidor de la UGT subfamilia 1A1 (UGT1A1), ketoconazol. Además, se cultivaron células de carcinoma colorrectal (HCT116) y de adenocarcinoma colorrectal (Caco2) por 24 horas en presencia de 25 µM de omeprazol o 0.1% de DMSO como soluto de control. En el estudio cruzado, de tipo abierto de interacciones farmacológicas se incluyeron 19 pacientes con diagnóstico histológico o citológico confirmado de cáncer irresecable o metastásico sensible al tratamiento con irinotecán; edad de 18 años o más; un puntaje del estado funcional de la OMS de 1 o menor y función hematológica, renal y hepática adecuadas. Dos semanas antes de la administración de irinotecán no se permitió el consumo de pomelo, tamarindo, suplementos dietéticos, hierba de San Juan, té de hierbas o cualquier otro inhibidor o inductor de CYP3A y ABCB1; así como de IBP. El primer ciclo de irinotecán se administró sin omeprazol; mientras que en el segundo ciclo (tres semanas después del primero) se administró concomitantemente con omeprazol. El omeprazol en dosis de 40 mg una vez por día se administró 14 días antes del comienzo del segundo ciclo con irinotecán hasta el tercer día del segundo ciclo. El irinotecán se administró por vía intravenosa durante 90 minutos en una dosis fija de 600 mg en ambos ciclos. Todos los participantes recibieron un régimen estándar de antieméticos y de atropina antes de la administración de irinotecán para evitar el síndrome colinérgico agudo. En caso de ser necesario se permitió una reducción de la dosis de irinotecán en un 25% a criterio del médico tratante. Los pacientes registraron los efectos adversos, la ingesta de otras drogas durante ambos ciclos de tratamiento y la hora de ingesta del omeprazol. Durante ambos ciclos de tratamiento se efectuaron análisis farmacocinéticos del irinotecán y sus metabolitos principales SN-38 (metabolito activo), SN-38 glucurónido (SN-38G), 7-etil-10 [4-N-(ácido 5-aminopentanoico)-1-piperidino) carboniloxicamptotecina (APC) y NPC (estos tres, metabolitos inactivos) por cromatografía de líquidos de alta resolución (HPLC). Las muestras de sangre se obtuvieron antes de la infusión, 30 minutos después de iniciada y al final; así como a los 10, 20 y 30 minutos y 1, 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 22.5, 30, 46.5 y 53.5 horas luego de la infusión. Durante ambos ciclos, los pacientes se evaluaron semanalmente en forma ambulatoria para la realización de un examen físico, una pesquisa de toxicidad y pruebas de laboratorio. Los análisis de toxicidad se realizaron en los pacientes que recibieron los dos ciclos con dosis plenas de irinotecán (600 mg; n = 12). En todos los pacientes se realizaron análisis de genotipo UGT1A1 para la búsqueda de polimorfismos y la pesquisa de los metabolizadores ultrarrápidos de CYP2C19 que pueden resultar en una exposición subterapéutica al omeprazol. El objetivo principal de este ensayo fue determinar la influencia del omeprazol sobre la farmacocinética plasmática del irinotecán y sus metabolitos en los pacientes con cáncer. El objetivo secundario fue comparar los efectos adversos, especialmente leucopenia y neutropenia, diarrea de aparición tardía en presencia o ausencia de omeprazol. Los datos se presentaron como media con intervalos de confianza del 95%. Para comparar los parámetros farmacológicos y la concentración mínima y el porcentaje de descenso de los neutrófilos y leucocitos entre los ciclos con omeprazol o sin él se utilizaron pruebas de la t apareadas y para la comparación de la toxicidad entre ambos ciclos, la prueba de Mc Nemar. Se consideró estadísticamente significativo un valor de p < 0.05.

Resultados

En los experimentos in vitro, la coincubación de los microsomas hepáticos humanos con irinotecán y omeprazol produjo una inhibición del 80% en la formación de NPC y del 75% en la formación de APC, comparable con los resultados observados con el inhibidor de CYP3A fluconazol (78% y 74%, respectivamente). Si bien no se observó un efecto in vitro del omeprazol sobre la formación de SN-38, la inhibición de la formación de NPC y APC puede provocar niveles más altos de SN-38 in vivo. Asimismo, la coincubación de los microsomas hepáticos humanos con SN-38 y omeprazol no produjo una reducción en la formación de SN-38G; mientras que la formación de SN-38G se redujo en un 57% cuando se coincubó SN-38 con el inhibidor de la UGT1A1, ketoconazol. La exposición durante 24 horas de las líneas celulares del carcinoma colorrectal HCT116 y Caco2 a 25 µM de omeprazol resultó en un incremento en dos veces de los niveles de ARNm de UGT1A1. Hubo 14 pacientes oncológicos (cuatro con cáncer colorrectal, cuatro con cáncer de páncreas, dos con adenocarcinomas de primario desconocido y cuatro con otros tipos de cáncer) evaluables para los parámetros farmacocinéticos; aunque dos de ellos no fueron evaluables para el análisis de toxicidad debido a la necesidad de reducción del 25% de la dosis de irinotecán durante el segundo ciclo por toxicidad grave. La farmacocinética de estos dos casos con dosis reducidas se extrapoló a la de las dosis plenas, dado que la farmacocinética del irinotecán y sus metabolitos es lineal en este rango de dosis. No hubo una diferencia significativa en el área bajo la curva (ABC) y la concentración máxima (Cmax) de irinotecán (p > 0.24), SN-38 (p > 0.63), SN-38G (p > 0.07), APC (p > 0.07) y NPC (p > 0.13) entre los ciclos con omeprazol o sin él. Se obtuvieron resultados similares cuando se excluyeron del análisis los dos metabolizadores ultrarrápidos de CYP2C19 (p > 0.06). No se encontraron diferencias significativas en la concentración mínima absoluta de neutrófilos y en el porcentaje de descenso de leucocitos y neutrófilos después del tratamiento con irinotecán, con omeprazol o sin él (p > 0.34). Además, no se observaron diferencias en la incidencia de leucopenia y neutropenia graves (p = 1). La incidencia de toxicidad gastrointestinal grave (grado 3-4) fue baja en esta investigación, con sólo dos pacientes con diarrea, náuseas y vómitos de grados 3 o 4.

Discusión y conclusión

Los resultados de esta investigación muestran que no hubo efectos de la coadministración del IBP omeprazol y del quimioterápico irinotecán sobre la farmacocinética y toxicidad del irinotecán y sus metabolitos. Dos participantes se caracterizaron como metabolizadores ultrarrápidos del CYP2C19, que podrían tener niveles subóptimos de omeprazol, pero luego de su exclusión del análisis, tampoco se encontró una influencia significativa del omeprazol sobre la farmacocinética y toxicidad del irinotecán y sus metabolitos. Se detectó un leve incremento en dos veces en los niveles de ARNm de UGT1A1 cuando las líneas celulares de carcinoma colorrectal se cultivaron con omeprazol por 24 horas. Sin embargo, in vivo, el omeprazol no tuvo un efecto significativo en la inducción de la glucuronidación de SN-38, posiblemente debido a las concentraciones inferiores in vivo de la droga. Los resultados de la presente investigación complementan los de otros estudios acerca de las interacciones farmacológicas entre el omeprazol y los agentes quimioterápicos. En conclusión, el omeprazol en dosis de 40 mg una vez por día puede combinarse en forma segura con el irinotecán administrado una vez cada tres semanas dado que no alteró la farmacocinética ni la toxicidad de este último. Debido a que otros IBP tienen un potencial diferente para interacciones farmacológicas, debe investigarse su efecto sobre la farmacocinética y la toxicidad del irinotecán, antes de que puedan coadministrarse en forma segura.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología