Analizan las Opciones Terapéuticas para Prevenir las Complicaciones Cardioembólicas en los Pacientes con Fibrilación Auricular

• AUTOR : Deedwania P, Huang G
• TITULO ORGINAL : Role of Emerging Antithrombotic Therapy in the Prevention of Cardioembolic Complications in Patients with Atrial Fibrillation
• CITA : American Journal of Cardiovascular Drugs 11(4):265-275, 2011
• MICRO : La warfarina ha sido, es y seguirá siendo (al menos en el futuro cercano) la mejor opción para la prevención de las complicaciones embólicas en los pacientes con fibrilación auricular. De los numerosos fármacos elaborados en los últimos años, solo el dabigatrán ha sido aprobado como una alternativa a la warfarina, en enfermos seleccionados.

Introducción

La fibrilación auricular (FA) es más frecuente en los pacientes de edad avanzada y se asocia con numerosas complicaciones, entre ellas el accidente cerebrovascular (ACV). De hecho, se estima que alrededor de la mitad de los casos de ACV embólicos fatales obedece a FA. Los fármacos antitrombóticos representan la opción de primera línea para evitar las complicaciones tromboembólicas en los pacientes con FA. Por ejemplo, un estudio que utilizó los datos de un amplio registro reveló que el mayor uso de warfarina entre 1992 y 2002 se asoció con una disminución significativa del riesgo de ACV isquémico. Aun así, un número considerable de pacientes con FA tiene ACV, un fenómeno que pone de manifiesto la necesidad de disponer de estrategias preventivas más eficaces. En la presente revisión, los autores resumen las opciones farmacológicas que han sido probadas en los últimos años.

Clasificación del riesgo

En general, se considera que todos los pacientes con FA, paroxística o persistente, presentan un mayor riesgo de ACV y de eventos tromboembólicos. Sin embargo, el riesgo puede ser incluso mayor en algunos sujetos, en relación con diversas enfermedades subyacentes. Sin duda, los pacientes de esta categoría podrían beneficiarse a partir de estrategias profilácticas más intensas.

La insuficiencia cardíaca congestiva (ICC), la hipertensión arterial, la edad por encima de los 75 años, la presencia de diabetes y el antecedente de ACV o de ataque isquémico transitorio (puntaje CHADS2) son parámetros útiles para estimar el riesgo de ACV. En dicho modelo, a cada factor se le asigna un punto, mientras que al ACV o al ataque isquémico transitorio se le otorgan 2 puntos. Se considera que los enfermos con FA y 2 o más puntos tienen un riesgo sustancialmente mayor de presentar complicaciones embólicas y, en ellos, la anticoagulación está indicada. Los pacientes con un puntaje de 1 se consideran de riesgo intermedio; en estos enfermos, el abordaje ideal consiste en el tratamiento con aspirina o, preferentemente, con anticoagulantes orales. En los sujetos con una puntuación de 0, la anticoagulación puede postergarse. Aunque el sistema CHADS2 es fácil de usar, no considera otros factores importantes de riesgo, entre ellos, el sexo femenino, la edad entre los 65 y los 74 años, la enfermedad coronaria o la tirotoxicosis. Recientemente, se ha propuesto el reemplazo del modelo CHADS2 por el CHA2DS2-VASc, que incluye algunos de estos parámetros y que asigna un puntaje de 2 a la edad igual o superior a los 75 años y al antecedente de ACV o de ataque isquémico transitorio; el puntaje máximo para este sistema es de 9. Igualmente, la puntuación de 2 o más refleja un mayor riesgo de complicaciones embolicas, mientras que los puntajes de 1 y de 0 indican un riesgo intermedio y bajo, respectivamente. En el Euro Heart Survey, que incluyó más de 1 000 pacientes, este nuevo esquema para categorizar el riesgo se asoció con un aumento moderado del valor predictivo, en comparación con el CHADS2. Sin embargo, un amplio estudio con datos del Danish Registry reveló que cualquiera de los esquemas señalados subestima el riesgo real de ACV, especialmente en relación con el antecedente de eventos tromboembólicos. Aun así, el CHA2-DS2-VASc tiene un poder predictivo algo superior y es el sugerido por la European Society of Cardiology para estimar el riesgo de embolia en los enfermos con FA.

Limitaciones de las opciones actuales de tratamiento para la reducción del ACV

La anticoagulación oral con warfarina representa la opción de primera línea para evitar eventos trombóticos en los enfermos con FA. El tratamiento con warfarina se asocia con una reducción del riesgo del 62% y es la terapia preferida en los pacientes con riesgo elevado. No obstante, una revisión sistemática reciente de 54 investigaciones reveló que el tratamiento con warfarina es subutilizado. En la mayoría de los estudios, menos del 70% de los enfermos con indicación de terapia anticoagulante recibía warfarina. El fenómeno podría obedecer a numerosos factores, entre ellos al inicio lento de la acción, al estrecho margen terapéutico, al metabolismo variable por el sistema enzimático de la citocromo P450 y a las numerosas interacciones con otros fármacos y con alimentos. Además, frecuentemente su uso se vincula con complicaciones hemorrágicas. Todos estos factores obligan a realizar controles periódicos de laboratorio y ajustes de la dosis, situaciones que generan múltiples inconvenientes y que aumentan considerablemente los costos para los sistemas de salud.

Terapia anticoagulante doble

La combinación de aspirina más clopidogrel es muy eficaz en el contexto de los síndromes coronarios agudos y de la intervención coronaria percutánea. El Atrial Fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for Prevention of Vascular Events (ACTIVE-W) analizó la eficacia de dicho esquema en 6 706 enfermos con FA y riesgo elevado de eventos trombóticos. En el estudio, los participantes fueron asignados al tratamiento con warfarina o a la combinación de aspirina más clopidogrel. El estudio se interrumpió prematuramente cuando un análisis preliminar confirmó un aumento del riesgo de ACV, embolia sistémica, infarto de miocardio y muerte vascular del 44% entre los pacientes asignados al tratamiento combinado (riesgo relativo [RR]: 1.44; p = 0.0003). Además, la terapia con aspirina más clopidogrel no solo no redujo el riesgo de hemorragia, sino que incrementó en un 21% el índice de hemorragia mayor (RR: 1.21; p = 0.001) y, en un 23%, la probabilidad de hemorragia menor (RR: 1.23; p = 0.0009).

En una rama separada, el ACTIVE-A, se comparó la eficacia del tratamiento combinado con la terapia con aspirina, en 7 554 enfermos en quienes estaba contraindicado el uso de anticoagulantes orales. Después de una mediana de 3.6 años de seguimiento, se observó una reducción significativa del 28% en el riesgo de ACV (RR: 0.72; p < 0.001) y un descenso no significativo del 22% en el riesgo de infarto de miocardio (RR: 0.78; p = 0.08) en los enfermos asignados al tratamiento con aspirina más clopidogrel. Sin embargo, la terapia doble también aumentó el riesgo de complicaciones hemorrágicas mayores en un 57% (RR: 1.57; p < 0.001). Los datos en conjunto confirman la superioridad de la anticoagulación oral respecto de la terapia con antiagregantes plaquetarios, en la profilaxis de los eventos trombóticos en pacientes con FA. De hecho, las recomendaciones vigentes siguen considerando a la anticoagulación oral como la opción antitrombótica de elección en estos enfermos. En los pacientes en quienes esta está contraindicada, la administración de dos antiagregantes plaquetarios podría ser una alternativa terapéutica válida.

Inhibidores directos de la trombina por vía oral

Los inhibidores directos de la trombina (IDT) representan una nueva clase de anticoagulantes para uso por vía oral. En comparación con la warfarina, los IDT actúan más rápidamente, presentan menos interacciones con fármacos y alimentos, y se asocian con una anticoagulación más predecible, motivo por el cual los controles de laboratorio no deben ser tan estrictos.

El dabigatrán es un IDT que se administra en dosis fijas sin necesidad de monitorizar la respuesta anticoagulante. Es eliminado por vía renal y no ocasiona hepatotoxicidad. El dabigatrán en dosis terapéuticas prolonga el tiempo parcial de tromboplastina, el tiempo de coagulación con ecarina y el tiempo de trombina.

En el Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy (RE-LY), el tratamiento con dosis bajas de dabigatrán (110 mg dos veces por día) se relacionó con la misma eficacia antitrombótica que la warfarina pero con un riesgo menor de complicaciones hemorrágicas, en presencia de un Índice Internacional Normatizado (RIN) de 2 a 3. La administración de dabigatrán en dosis más altas, 150 mg dos veces por día, redujo en un 34% el riesgo de eventos embólicos respecto de la warfarina, sin un incremento del riesgo de hemorragia. El esquema de dosis superiores es el único aprobado por la US Food and Drug Administration (FDA) para la prevención del ACV en los enfermos con FA. En la actualidad, se considera que el dabigatrán es una alternativa válida a la warfarina y es posible que en un futuro se lo utilice como el fármaco de primera línea.

Inhibidores del factor Xa por vía oral

Estos fármacos originalmente se crearon para el tratamiento del tromboembolismo venoso; actualmente, están siendo evaluados para la prevención de eventos embólicos. Estos fármacos inhiben al factor Xa, una proteasa que aumenta los niveles de trombina y, por ende, la formación de trombos. El perfil farmacocinético de estos agentes también es predecible de forma tal que se pueden usar dosis fijas sin necesidad de realizar controles regulares de la coagulación. El rivaroxabán actúa rápidamente y se vincula con una biodisponibilidad alta cuando se lo administra por vía oral. Las dos terceras partes son metabolizadas por el sistema enzimático de la P450; el resto se elimina sin cambios por orina. La concentración plasmática puede aumentar en los pacientes con insuficiencia renal, motivo por el cual se lo debe utilizar con precaución en los enfermos con una depuración de creatinina de 15 a 29 ml/min y está contraindicado en los pacientes con disfunción renal más grave. El rivaroxabán es sustrato de la glucoproteína (Gp) P; la administración simultánea de rivaroxabán e inhibidores de la CYP3A4 o de la Gp-P, tales como antimicóticos del grupo azol e inhibidores de proteasa puede ocasionar un incremento de los niveles plasmáticos del rivaroxabán.

El rivaroxabán tiene un perfil farmacocinético predecible y una vida media prolongada, de manera que se lo puede administrar una vez por día, sin controles de la coagulación. En el caso de hemorragia grave se puede utilizar factor VIIa recombinante.

El Rivaroxaban Once-daily Oral Direct Factor Xa Inhibition Compared with Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation (ROCKET-AF) fue un estudio multicéntrico que comparó la eficacia del rivaroxabán en dosis de 20 mg por día o de 15 mg diarios en los enfermos con depuración de la creatinina de 30 a 49 ml/min, respecto de la warfarina (con ajuste de la dosis para lograr un RIN de 2 a 3) en la prevención del tromboembolismo en 14 264 pacientes con FA y riesgo alto (puntaje del CHADS2 de 3.5). El seguimiento se prolongó por 706 días en los enfermos tratados con rivaroxabán y por 708 días en los pacientes asignados a la warfarina. En el análisis en la población con intención de tratar, el rivaroxabán no fue menos eficaz que la warfarina (hazard ratio [HR]: 0.88; p = 0.117). Más aún, los pacientes tratados con rivaroxabán tuvieron índices más bajos de ACV y de embolismo sistémico (HR: 0.79; p < 0.001), mientras que la frecuencia de hemorragia fue igual en todos los grupos de tratamiento (HR: 1.04; p = 0.576). El 82.4% de los pacientes tratados con rivaroxabán y el 82.2% de los enfermos asignados a warfarina presentaron efectos adversos. El riesgo de hemorragia intracraneal y de hemorragia grave fue significativamente inferior en los pacientes que recibieron rivaroxabán (HR: 0.67; p = 0.019 y HR: 0.69; p = 0.007, respectivamente).

El apixaban es otro inhibidor selectivo reversible del factor Xa para uso por vía oral. Actúa rápidamente y es metabolizado por el hígado, los riñones y el intestino. El Apixaban Versus Acetylsalicylic Acid to Prevent Strokes (AVERROES) fue un estudio controlado y aleatorizado, que se llevó a cabo en diversos centros de 36 países. Abarcó a

5 599 enfermos con FA (CHADS2 promedio de 2) no aptos para el tratamiento con antagonistas de la vitamina K. Los pacientes fueron asignados a aspirina (81 a 324 mg por día) o a apixaban (5 mg dos veces por día). El estudio se interrumpió en forma prematura porque se comprobó una reducción significativa de la incidencia de ACV y de embolia sistémica en los enfermos asignados al apixaban (HR: 0.45; p < 0.001). El apixaban redujo la mortalidad en un 21% y la incidencia de eventos tromboembólicos en un 55%, respecto de la aspirina. El apixaban no se asoció con un mayor riesgo de hemorragia (HR: 1.13; p = 0.57) o de hemorragia intracraneal (HR: 0.85; p = 0.69). Se esperan ansiosamente los resultados del estudio que compara la eficacia y la seguridad del apixaban, respecto de la warfarina.

El edoxaban es otro inhibidor oral directo del factor Xa. Los resultados de un trabajo en fase II indicaron que la administración diaria de 30 mg o de 60 mg de edoxaban es segura y eficaz; el esquema con el doble de la dosis, sin embargo, se acompaña de un riesgo sustancialmente mayor de hemorragia. Un estudio actualmente en marcha compara la eficacia del edoxaban en dosis de 30 mg o 60 mg por día respecto de la warfarina en casi 20 000 enfermos con FA y riesgo alto de embolia. Hasta tanto se disponga de los resultados de dichos estudios, los inhibidores del factor Xa no están indicados para el uso rutinario.

Rentabilidad de los anticoagulantes de nueva generación

La rentabilidad de los nuevos anticoagulantes, en comparación con la warfarina, todavía no se estableció con precisión. En este contexto es importante destacar que, si bien la warfarina es una medicación de bajo costo, los controles periódicos de la coagulación generan gastos significativos para los sistemas de salud.

Un análisis económico del RE-LY mostró que el dabigatrán en dosis altas es más rentable que la warfarina. Más aún, el dabigatrán fue la opción terapéutica más eficaz, respecto de la warfarina, en términos de años de vida ajustados por la calidad.

Consecuencias clínicas

Durante más de 50 años, la warfarina fue el único agente para la anticoagulación por vía oral en la prevención del ACV en los enfermos con FA. La aprobación del dabigatrán en 2010, sin embargo, cambió el escenario clínico. Algo similar podría suceder con los IDT y con los inhibidores del factor Xa de nueva generación. Sin embargo, por el momento y en el futuro cercano, la warfarina es y seguirá siendo la opción de primera línea, ya que se asocia con una eficacia indudable. Para las alternativas señaladas, deberá comprobarse la eficacia similar (o superior) respecto de la warfarina y el beneficio en términos económicos. El dabigatrán podría ser por ahora el único fármaco con probabilidades de reemplazar a la warfarina, en un grupo seleccionado de pacientes.

Conclusiones

La FA es una de las causas más importantes de ACV; desde hace más de 50 años, la warfarina ha sido la terapia de primera línea para evitar los episodios trombóticos en estos enfermos. Sin embargo, la warfarina también se asocia con numerosas desventajas que complican la continuidad del tratamiento. El dabigatrán es el único fármaco aprobado como sustituto de la warfarina, en algunos enfermos. Los autores concluyen que la terapia combinada con dos antiagregantes plaquetarios, si bien es menos eficaz que la warfarina, es otra opción válida para los pacientes que no pueden recibir warfarina.

 

Especialidad: Bibliografía - Cardiología