Analizan las Opciones Terapéuticas Posibles para las Recidivas de los Tumores de Ovario

• AUTOR : Morris D, Liauw W, Robertson G
• TITULO ORIGINAL : Second-Line Treatment of First Relapse Recurrent Ovarian Cancer
• CITA : ANZJOG 50(5):465-471, Oct 2010
• MICRO : La cirugía de citorreducción mejoraría la supervivencia libre de progresión y la supervivencia global en las pacientes con recidiva de cáncer de ovario.

Introducción

La incidencia del cáncer de ovario, el tumor ginecológico más maligno, parece estar en aumento, al menos en algunos países. Si bien el índice de mortalidad se ha mantenido estable a partir de 1994, el índice de supervivencia a los 5 años mejoró de un 34.4% entre 1982 y 1986 a un 42.1% entre 1998 y 2002, tal vez como consecuencia de las mejores estrategias terapéuticas en el momento del diagnóstico. Aun así, la recurrencia es un fenómeno habitual en estas enfermas; se estima que en las pacientes con cáncer de ovario temprano de alto riesgo, la mediana del tiempo hasta la recurrencia es de 24 meses. En las mujeres con cáncer de ovario avanzado, se reduce a 17 meses. La edad de la mujer, el estado general, la histología del tumor y el volumen del tumor residual son factores pronósticos importantes.

Las terapias sistémicas disponibles en la actualidad se asocian con una mayor supervivencia y con retraso del tiempo hasta la progresión. No obstante, los tratamientos repetidos se asocian con un deterioro considerable de la calidad de vida. En las mujeres con cáncer de ovario recurrente, el objetivo de la terapia es prolongar la supervivencia y retrasar los síntomas y la progresión de la enfermedad, con la mejor calidad de vida posible.

Primera recidiva del cáncer de ovario

La primera recurrencia tiene lugar después del tratamiento quirúrgico o de la quimioterapia iniciales (tratamiento de primera línea); la recidiva se sospecha en función de los niveles del antígeno CA125 y por la presencia de signos y síntomas sugestivos; se confirma con los estudios por imágenes. Sin embargo, añaden los autores, incluso las técnicas radiológicas más avanzadas (tomografía computarizada con emisión de positrones) son ineficaces para detectar las lesiones peritoneales pequeñas. Por este motivo, el Gynecologic Cancer Intergroup estableció criterios definitorios de progresión con los niveles del CA125 y los hallazgos radiológicos. Aun así, un nuevo tratamiento sólo sobre la base de la elevación de los niveles del CA125 podría no asociarse con beneficios en términos de la supervivencia.

La terapia farmacológica para las recurrencias se decide en función de ciertos parámetros, por ejemplo, el tiempo hasta la recidiva después de la primera quimioterapia a base de platino. Las pacientes con tumores sensibles al platino tienen un período libre de recurrencia de por lo menos 6 meses. Las mujeres que no logran la respuesta completa con el primer tratamiento y las enfermas con recurrencias antes de los 6 meses se considera que presentan tumores con resistencia primaria a la quimioterapia con platino. Hasta ahora no hay criterios específicos para el tratamiento de segunda línea en las enfermas con cáncer de ovario recurrente.

Quimioterapia sistémica

Habitualmente, las pacientes con tumores sensibles al platino vuelven a ser tratadas con carboplatino, aisladamente o en combinación con otros agentes, según el estado general y los trastornos asociados, por ejemplo, neuropatía relacionada con la terapia anterior. En dos estudios en los cuales las enfermas fueron asignadas a la quimioterapia con platino o con platino más paclitaxel se constataron beneficios a favor del tratamiento combinado en términos de la evolución: supervivencia libre de progresión (SLP) de 12 meses y de 9 meses en el grupo con terapia combinada y con tratamiento exclusivo con platino, respectivamente (p = 0.0004) y supervivencia global (SG) de 29 y de 24 meses, en igual orden (p = 0.023). Sin embargo, dicho beneficio se logró a expensas de un mayor perfil de toxicidad: neurotoxicidad (20% y 1%, respectivamente) y alopecia (86% y 25%, en igual orden).

En otro trabajo, la mediana de la SLP fue de 8.6 meses en las pacientes que recibieron gemcitabina más carboplatino y de 5.8 meses en las mujeres tratadas sólo con carboplatino (p = 0.003). La incidencia de efectos adversos hematológicos de grado 3 y 4 fue considerablemente más alta en las pacientes que recibieron la terapia combinada. Otros tres estudios aleatorizados más pequeños confirmaron estas observaciones. La información en conjunto indica que en las mujeres con cáncer de ovario sensible al platino que presentan una primera recurrencia tumoral, la quimioterapia combinada a base de carboplatino más gemcitabina o paclitaxel es más eficaz que el tratamiento exclusivo con carboplatino en términos de la SLP.

En las pacientes con tumores resistentes, el tratamiento de la primera recurrencia debería realizarse en el contexto de estudios clínicos ya que no existen datos firmes para orientar la terapia. Las opciones terapéuticas incluyen gemcitabina, doxorrubicina liposomal, topotecán y pemetrexed. No obstante, los índices de respuesta parcial y completa que se logran con estos agentes son bajos, inferiores al 26%; la SLP es de 3 a 11 meses. Por el momento nada indica que el tratamiento combinado sea más beneficioso en las mujeres con tumores resistentes al platino. Un trabajo del Japanese Gynecologic Oncology Group sugiere que la administración semanal de paclitaxel más carboplatino cada 3 semanas podría ser particularmente útil.

Terapia dirigida

El bevacizumab es un anticuerpo monoclonal dirigido contra el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF); este agente tiene propiedades antiangiogénicas. Cuatro estudios de fase II demostraron la eficacia y la tolerabilidad del bevacizumab. En uno de los trabajos, el bevacizumab se asoció con un índice de respuesta del 21%, con una SLP de 4.7 meses (mediana) y con una SG de 17 meses en enfermas con cáncer de ovario sensible (42% de los casos) o resistente al platino (58% de los tumores). En una investigación multicéntrica en 44 pacientes con cáncer de ovario resistente al platino, el bevacizumab se asoció con un índice de respuesta parcial del 16%, con una SLP de 4 meses y con una SG de 11 meses. Las complicaciones más frecuentes asociadas con el uso de este agente fueron la perforación intestinal y la formación de fístulas.

Recientemente, la American Society of Clinical Oncology comunicó los resultados de un estudio internacional, a doble ciego y controlado con placebo en pacientes con cáncer de ovario epitelial primario en estadio III o IV, con cáncer peritoneal primario o cáncer de las trompas de Falopio. En el estudio, el agregado del bevacizumab a la quimioterapia inicial retrasó la progresión de la enfermedad.

Cirugía secundaria de citorreducción

La cirugía de citorreducción (CCR) en el cáncer de ovario está destinada a remover lo más posible el tumor con la finalidad de facilitar el tratamiento y de mejorar la eficacia de las terapias adyuvantes. La CCR también se asocia con una reducción de los síntomas y de las consecuencias metabólicas adversas ocasionadas por el tumor. La cirugía representa un paso importante en el abordaje de las pacientes con cáncer de ovario avanzado; el objetivo es eliminar la mayor cantidad posible de células tumorales antes de la administración de la quimioterapia adyuvante con platino. En un metanálisis de 81 trabajos con mujeres con cáncer de ovario avanzado (n = 6 885), los índices de supervivencia fueron considerablemente más altos en las pacientes con índices elevados de CCR (más del 75% respecto del 25% o menos); los resultados en conjunto sugirieron que la CCR máxima es un fuerte determinante de la supervivencia.

No obstante, habitualmente el tumor no puede ser removido por completo y se estima que en el 20% al 57% de las enfermas persisten lesiones residuales de más de 2 cm. Es probable que los índices sean incluso más altos en las pacientes con tumores avanzados. Por lo tanto, la progresión del tumor eliminado en forma incompleta y la recurrencia son fenómenos inevitables. Todavía se discute el papel de una segunda intervención en las mujeres con la primera recidiva. Sin embargo, un metanálisis de 40 estudios en 2 019 pacientes sugirió un efecto favorable de la CCR secundaria, en términos de la supervivencia.

En un estudio prospectivo con 36 enfermas con una primera recurrencia de tumores sensibles al platino, el índice de CCR completa fue del 83%, con alivio sintomático antes del inicio de la nueva quimioterapia. En otra investigación retrospectiva en 267 pacientes sometidas a CCR por recidiva de un cáncer de ovario, la resección completa fue el parámetro que mejor predijo la evolución. Más aun, el estado general, el estadio menos avanzado en el momento del diagnóstico inicial, la ausencia de enfermedad residual después de la primera cirugía y la ausencia de ascitis fueron factores predictivos del éxito de la resección completa.

La carcinomatosis peritoneal se asoció con una menor supervivencia y con índices más bajos de resección tumoral. Sin embargo, en las mujeres en las que fue posible la resección completa, la evolución fue similar, independientemente de la presencia de carcinomatosis peritoneal. En un estudio, la presencia de una o de dos localizaciones en los estudios por imágenes se asoció con una evolución favorable después de la CCR secundaria. Globalmente, el intervalo libre de enfermedad y la CCR completa tienen una influencia decisiva en términos evolutivos, después de la CCR secundaria.

Quimioterapia intraperitoneal

La quimioterapia intraperitoneal permite que un mayor número de células tumorales capte los fármacos. Hasta la fecha, tres estudios aleatorizados evaluaron la administración de seis ciclos de quimioterapia adyuvante intraperitoneal después de la CCR óptima, en pacientes con cáncer de ovario avanzado. El primer trabajo se realizó en 1996 y abarcó 546 mujeres. La mediana de la supervivencia fue significativamente mayor en las que recibieron cisplatino por vía intraperitoneal (49 meses) en comparación con las enfermas tratadas con cisplatino por vía intravenosa (41 meses). El riesgo de muerte fue más bajo en el primer grupo (HR de 0.76; p = 0.02).

El segundo estudio abarcó 462 pacientes con carcinoma de ovario en estadio III; en comparación con la terapia estándar con cisplatino más paclitaxel por vía intravenosa, el índice de supervivencia fue más favorable en las enfermas que recibieron dosis moderadamente altas de carboplatino seguido de paclitaxel por vía intravenosa y de cisplatino por vía intraperitoneal (mediana de 28 y de 22 meses, respectivamente; p = 0.01). El esquema intraperitoneal también se asoció con una mejor SG.

El último trabajo que incluyó 415 mujeres confirmó los beneficios del tratamiento intraperitoneal. La mediana de la SLP fue de 23.8 meses en las que recibieron cisplatino por vía intraperitoneal y de 18.3 meses en las enfermas tratadas con cisplatino más paclitaxel por vía intravenosa después de la CCR óptima (p = 0.05). La SG fue, en igual orden, de 65.6 meses y de 49.7 meses (p = 0.03). A pesar de las observaciones mencionadas, este abordaje no es muy aceptado y se han establecido recomendaciones específicas para alentar su uso en las pacientes con cáncer de ovario avanzado primario.

La quimioterapia intraperitoneal hipertérmica (QIHT) se utiliza desde la década del ochenta, cuando se demostró su eficacia en enfermas con carcinomatosis peritoneal. Sin embargo, recién diez años después el procedimiento comenzó a ser usado con mayor frecuencia. En la serie más amplia publicada hasta la fecha, con 246 pacientes sometidas a CCR secundaria y a QIHT por cáncer de ovario avanzado o recurrente se comprobó una mediana de SG de 49 meses y una SLP de 13 meses. No se registraron diferencias en la SG entre las mujeres con tumores sensibles o resistentes al platino. Los índices de mortalidad y de morbilidad fueron del 0.4% y del 12%, respectivamente, cifras que confirman la utilidad del procedimiento. Más aun, los estudios in vitro revelaron que la hipertermia podría aumentar la sensibilidad de las células tumorales al platino. Aun así, esta metodología todavía se considera experimental.

Perspectivas y conclusiones

Los estudios futuros deberán establecer con precisión la eficacia de la QIHT y de la terapia intraperitoneal después de la CR secundaria completa. El tratamiento de estas enfermas debe quedar en manos de un equipo multidisciplinario de cirujanos para asegurar el mayor éxito posible en relación con la eliminación del peritoneo de la pelvis, de la superficie del intestino delgado, del mesenterio, del diafragma y de los espacios subhepáticos. Otro punto de debate es la quimioterapia neoadyuvante antes de la CCR.

La CCR secundaria representa en la actualidad una opción válida de tratamiento para las pacientes con una primera recurrencia del cáncer de ovario, especialmente cuando el procedimiento es realizado por cirujanos experimentados. La identificación de los factores pronósticos sería de gran ayuda para indicar la cirugía en las mujeres con mayor posibilidad de beneficiarse con el procedimiento. En el futuro cercano es muy posible que el abordaje de estas enfermas incluya la CCR secundaria, la quimioterapia combinada y la administración de agentes biológicos con la finalidad de prolongar la supervivencia, concluyen los autores.

Especialidad: Bibliografía - Ginecología - Oncología