Analizan las Propiedades Farmacológicas del Aztreonam Lisina para la Solución Inhalatoria en Pacientes con Fibrosis Quística

• AUTOR : Plosker G
• TITULO ORIGINAL : Aztreonam Lyzine for Inhalation Solution in Cystic Fibrosis
• CITA : Drugs 70(14):1843-1855, 2010
• MICRO : El aztreonam se utiliza para el tratamiento de las infecciones pulmonares por Pseudomonas aeruginosa en pacientes con fibrosis quística. El presente trabajo realiza una revisión actualizada sobre la farmacocinética, farmacodinamia, eficacia terapéutica y tolerabilidad del aztreonam lisina en solución inhalatoria.

 

Introducción

La fibrosis quística (FQ) es una enfermedad crónica hereditaria que afecta, de manera prioritaria, a los pulmones y al páncreas. La enfermedad pulmonar progresiva es la principal responsable de su morbilidad y mortalidad, y la infección crónica por Pseudomonas aeruginosa cumple un papel esencial en este proceso.

Se estima que alrededor de 70 000 personas padecen FQ en todo el mundo. En 2008, la mediana de supervivencia de estos pacientes en Estados Unidos fue calculada en 37.4 años, lo cual refleja una notable mejora en comparación con décadas anteriores. Del total de pacientes con FQ de Estados Unidos, el 52.5% presentaba infección respiratoria causada por P. aeruginosa en 2008; esta cifra asciende a casi el 80% si se considera sólo a los pacientes adultos (mayores de 18 años).

En consecuencia, los antibióticos activos contra P. aeruginosa constituyen un componente importante en la terapia de la FQ. Su administración por vía inhalatoria ha sido utilizada en el tratamiento de esta enfermedad por décadas, dado que permite alcanzar altas concentraciones del fármaco en vías aéreas, con una concentración plasmática relativamente baja, lo cual minimiza la toxicidad sistémica. Hasta la introducción de la tobramicina en solución inhalatoria, la terapia antibacteriana inhalatoria se llevaba a cabo a partir de la formulación intravenosa de la sustancia.

El aztreonam es un antibiótico de la familia de los monobactámicos que tiene actividad antimicrobiana frente a un gran número de bacterias gramnegativas, entre las que se incluye P. aeruginosa. La formulación intravenosa de aztreonam contiene arginina. Este compuesto es sustrato para la producción de óxido nítrico en el pulmón y otros tejidos, el cual puede generar lesión tisular. Se ha demostrado que la inhalación de arginina a largo plazo (4 a 10 semanas) se asocia con inflamación de las vías aéreas y empeoramiento de los síntomas en personas con FQ. Por lo tanto, se desaconseja el uso de la formulación intravenosa de aztreonam en este tipo de pacientes.

Sin embargo, se ha elaborado una nueva formulación de dicho antibiótico que no contiene arginina: el aztreonam lisina para solución inhalatoria (ALSI). Esta nueva formulación ha sido fabricada especialmente para los pacientes con FQ e infección pulmonar por P. aeruginosa, y se administra por intermedio de un dispositivo específico, ya que su eficacia depende no sólo del agente, sino del tamaño de las partículas inhaladas y de su depósito en las vías aéreas.

El presente trabajo es una revisión actualizada de la información disponible acerca de las propiedades farmacológicas, la eficacia y la tolerabilidad del ALSI en pacientes con FQ e infección por P. aeruginosa.

Perfil farmacodinámico

El aztreonam es un antibiótico sintético de la familia de los monobactámicos que, al igual que los betalactámicos, se une a las transpeptidasas de la pared bacteriana e inhibe la síntesis de esta última. Específicamente, este antibiótico tiene una alta afinidad por las transpeptidasas de tipo 3 que están presentes en las bacterias gramnegativas, pero carece de afinidad para las que están presentes en los patógenos grampositivos y anaerobios.

Asimismo, el aztreonam tiene un alto grado de resistencia a la hidrólisis mediada por betalactamasas y no induce la síntesis de éstas. Se ha demostrado que el valor crítico de susceptibilidad establecido para el aztreonam parenteral (< 8 µg/ml) no es aplicable para el ALSI, ya que se encontró una respuesta clínica favorable con esta formulación en pacientes en los que se aislaron colonias de P. aeruginosa clasificadas como «resistentes» al aztreonam, con un valor de concentración inhibitoria promedio > 8 µg/ml.

Además, la administración de hasta nueve ciclos repetidos de ASLI durante un período de 18 meses no se asoció con cambios significativos en la susceptibilidad de P. aeruginosa al aztreonam, ni tampoco aumentó la susceptibilidad a otra clase de fármacos. No obstante, se registró un aparente incremento en la susceptibilidad a la tobramicina luego de un período de 18 meses. Asimismo, la susceptibilidad al aztreonam no fue predictiva de la respuesta clínica.

Perfil farmacocinético

La información farmacocinética disponible sobre las concentraciones de aztreonam en esputo y en plasma luego de la administración de ALSI en pacientes con FQ ha demostrado una gran variabilidad interindividual. En un estudio de fase Ib se observó una concentración de aztreonam en esputo de entre 86 y 2 170 µg/g en adultos luego de 10 minutos de haber administrado una sola dosis de ASLI, y de 31 a 601 µg/g en adolescentes. El mismo estudio demostró que, luego de la administración de ALSI, la concentración máxima en esputo se alcanza a los 10 minutos, mientras que la concentración máxima plasmática se alcanza a la hora.

También, se ha demostrado que luego de la administración de una sola dosis de ALSI (75, 150 y 225 mg) la concentración de aztreonam en esputo se incrementa de manera dependiente de la dosis en los adultos, pero no en los adolescentes. Para todas las dosis analizadas, la mediana de la concentración en esputo resultó ser más baja en el grupo de adolescentes que en el de los adultos. La concentración plasmática del antibiótico fue evaluada sólo en adultos y la exposición sistémica resultó ser baja.

Por último, con la administración repetida, el aztreonam no parece acumularse en plasma o esputo. Un estudio de pacientes con FQ que recibieron 75 mg de ALSI tres veces al día durante 28 días mostró una concentración máxima promedio en esputo de 984, 793 y 715 µg/g en los días 0, 14 y 28. Los valores correspondientes al máximo plasmático fueron de 0.55, 0.67 y 0.65 µg/ml, los cuales representan alrededor del 1% de los valores informados luego de la administración de aztreonam en inyección de 500 mg (54 µg/ml).

Eficacia terapéutica

La eficacia terapéutica de ALSI en pacientes con FQ e infección pulmonar por P. aeruginosa ha sido evaluada en un ensayo de fase II, en dos ensayos de fase III aleatorizados y controlados con placebo, en un ensayo abierto de fase III y en dos de fase IIIb.

En el estudio de fase II se evaluó la eficacia de 75 y 225 mg de ALSI dos veces/día por 14 días en pacientes con FQ y enfermedad pulmonar obstructiva leve a moderada. Se trató de un ensayo aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo. Según los resultados, no se encontraron diferencias significativas entre el grupo en tratamiento y el grupo placebo para el principal criterio de eficacia (cambios en el volumen espiratorio forzado en el primer segundo desde el comienzo hasta el final de la terapia). Sin embargo, el tratamiento tuvo efecto sobre la densidad bacteriana, ya que se produjo una disminución de ésta. A su vez, no se presentaron cambios en la susceptibilidad de P. aeruginosa al aztreonam durante el régimen terapéutico descripto.

De los estudios de fase III aleatorizados y controlados, el primero evaluó cambios en los síntomas respiratorios de pacientes con FQ luego de 28 días de tratamiento con 75 mg de ALSI tres veces/día, en comparación con placebo. En este caso, se demostró una diferencia estadísticamente significativa en los puntajes de la escala utilizada para evaluar síntomas respiratorios a favor del grupo que recibió el fármaco en estudio. La función pulmonar también mejoró significativamente en este grupo. Asimismo, se encontró una reducción significativa de la densidad de P. aeruginosa en esputo entre el comienzo del estudio y el día 28.

El segundo estudio aleatorizado y controlado de fase III evaluó pacientes con FQ e infección por P. aeruginosa que habían requerido 3 regímenes de tobramicina o más en solución inhalatoria durante el año previo. Todos los pacientes recibieron 28 días de tratamiento con tobramicina y luego fueron divididos en 4 grupos: el primer grupo fue tratado con 75 mg de ALSI dos veces/día; el segundo, con la misma dosis de ALSI, pero tres veces/día; el tercero, con placebo dos veces/día, y el último, con placebo tres veces/día. Cada grupo recibió la medicación correspondiente por un lapso de 56 días. El principal criterio de eficacia fue el tiempo transcurrido hasta la necesidad de administración de antibióticos con actividad contra Pseudomonas por vía inhalatoria o intravenosa. Como resultado, los pacientes que recibieron ALSI dos o tres veces/día tuvieron un retraso de 21 días en la necesidad de administrar antibióticos antipseudomonas en comparación con placebo. Además, estos pacientes presentaron una mejoría en la función pulmonar.

El estudio abierto de fase III, que consistió en un seguimiento a 18 meses de los pacientes que habían participado en los otros dos estudios de fase III, demostró un alivio en los síntomas respiratorios y una mejoría en la función pulmonar de los participantes tratados con ALSI. En general, las mejoras observadas fueron de mayor magnitud en los pacientes con régimen de tres veces/día en comparación con el de dos veces/día. Asimismo, la susceptibilidad de P. aeruginosa al aztreonam no fue predictiva de la eficacia clínica, y no se observó una reducción en dicha susceptibilidad durante los 18 meses de tratamiento con ALSI.

Finalmente, se llevaron a cabo dos estudios de fase IIIb. El primero de ellos fue un ensayo controlado con placebo en el que se evaluó la eficacia del tratamiento con 75 mg de ALSI tres veces/día. Los pacientes que recibieron el fármaco obtuvieron mejores puntajes en la escala que evalúa síntomas respiratorios en comparación con los que recibieron placebo. El segundo ensayo fue un estudio abierto en el que se comparó un ciclo de tratamiento con tobramicina inhalatoria y uno con ALSI. En este caso, el grupo tratado con ALSI obtuvo resultados superiores al otro grupo en relación con la función pulmonar y los síntomas respiratorios.

Tolerabilidad, dosificación y administración

En términos generales, el ALSI fue bien tolerado. Los efectos adversos más comúnmente informados fueron los síntomas respiratorios, tales como tos, tos productiva, congestión nasal y de vías respiratorias, sibilancias y dolor faringolaríngeo. Un estudio informó una aparente relación entre la dosis y los efectos adversos. La mayoría de estos resultaron ser de intensidad leve a moderada y la tos fue el efecto referido con mayor frecuencia. Tal como se informa en el estudio de seguimiento a 18 meses, los efectos adversos no parecen aumentar su frecuencia en el largo plazo.

En cuanto a la dosificación, en Estados Unidos y Europa el régimen recomendado de ALSI es de 75 mg tres veces/día en regímenes de 28 días. El fármaco se administra con un dispositivo específico que libera la dosis por un período de 2 a 3 minutos. El intervalo mínimo entre dosis es de 4 horas y el período mínimo libre de ALSI entre regímenes de tratamiento es de 28 días. Se recomienda el uso de un broncodilatador previo a la administración de este antibiótico.

Conclusión

En conclusión, el ASLI está indicado para el tratamiento de la infección pulmonar por P. aeruginosa en pacientes con FQ. Según la información disponible, la administración de este antibiótico mejora significativamente los síntomas respiratorios, la función pulmonar y la densidad de P. aeruginosa en comparación con el placebo.

Asimismo, la eficacia terapéutica se mantiene en regímenes repetidos durante un período de 18 meses y no se asocia con reducción en la susceptibilidad del microorganismo.

Por último, los autores proponen dos temas que deberían ser objeto de futuras investigaciones. Por un lado, hasta el momento no se ha investigado el uso de ALSI alternado con otros antibióticos inhalatorios, lo cual podría ser de particular interés en pacientes con enfermedad grave, y por el otro, tampoco se ha evaluado el cumplimiento terapéutico de la terapia con ALSI en la práctica clínica, tema que también debería ser de interés en un fármaco que se administra tres veces al día.

Especialidad: Bibliografía - Infectología