Analizan las Variaciones en la Resistencia a los Antibióticos que Experimentó Streptococcus pneumoniae Durante los Últimos 30 Años

• AUTOR : Liñares J, Ardanuy C, Pallares R, Fenoll A
• TITULO ORIGINAL : Changes in Antimicrobial Resistance, Serotypes and Genotypes in Streptococcus Pneumoniae Over a 30-Year Period
• CITA : Clinical Microbiology and Infection 16(5):402-410, May 2010
• MICRO : Las variaciones en los serotipos y la resistencia a antibióticos de Streptococcus pneumoniae observadas durante los últimos 30 años reflejan la importancia que tienen el uso racional de antibióticos y la introducción de vacunas conjugadas de última generación en la prevención de este fenómeno.

 

Introducción

Streptococcus pneumoniae (Spn) es una de las principales causas de neumonía adquirida en la comunidad, de otitis y de sinusitis, y es también uno de los agentes etiológicos más importantes de meningitis y bacteriemia. El primer caso de Spn no sensible a la penicilina, con una concentración inhibitoria mínima (CIM) de 0.6 mg/l, se describió en 1967 en Australia, y los casos con mayor resistencia a ese y a otros antibióticos se detectaron en 1977 en Sudáfrica. Esta resistencia múltiple se observó con los serotipos 6A y 19A, que presentaron una CIM a la penicilina que osciló entre los 0.12 y 4 mg/l. Estos serotipos se aislaron de pacientes pediátricos internados y produjeron bacteriemia en 4 casos. A partir de 1980 surgieron diversos informes que documentaban la elevada prevalencia de Spn resistente a antibióticos en varios países. Esto planteó serios problemas terapéuticos, sobre todo en el tratamiento de la meningitis ocasionada por este germen. Asimismo, se observó que la emergencia y rápida diseminación de clones de neumococos resistentes a los antibióticos en distintas regiones de Europa y América se relacionó con el aumento del consumo de antibióticos.

A escala mundial, se comprobó que los niveles más altos de resistencia a la penicilina y la eritromicina estaban asociados a los serotipos 6B, 6A, 9V, 14, 15A, 19F, 19A y 23F, también conocidos como serotipos pediátricos. La introducción de la vacuna conjugada antineumocócica heptavalente (PCV7) en la población pediátrica a partir del año 2000 llevó a una reducción significativa en las tasas de resistencia de Spn en varios países. No obstante, en los últimos 5 años se detectó un incremento en la incidencia de otros serotipos no incluidos en la vacuna PCV7, como cepas del serotipo 19A multirresistentes.

En esta revisión se analizan las tendencias geográficas en términos de resistencia a los antibióticos de Spn y también de los serotipos y genotipos observados durante los últimos 30 años (período 1979-2008). También se describe la evolución de la resistencia a penicilina, eritromicina y fluoroquinolonas de aislamientos de Spn invasivos recibidos durante dicho período en el Spanish Reference Laboratory for Pneumococci (SRLP).

Resistencia a los antibióticos de S. pneumoniae

El mecanismo de resistencia a la penicilina abarca cambios estructurales en los sitios blancos de la penicilina, como las proteínas fijadoras de penicilina IA, 2X y 2B. Estos cambios reducen la afinidad por la penicilina y por otros antibióticos beta lactámicos.

Algunas investigaciones demostraron que los neumococos con una CIM > 0.12 mg/ml se podían asociar con el fracaso del tratamiento de la meningitis causada por esta bacteria debido a que los niveles de penicilina o de cefalosporinas de tercera generación que se alcanzaban en el líquido cefalorraquídeo eran insuficientes para erradicar al agente etiológico.

En el año 2008 se establecieron las CIM de referencia para clasificar a Spn en sensibles o resistentes sobre la base de la vía de administración de la penicilina y el sitio de infección. Por ejemplo, para la vía parenteral y las infecciones no meníngeas se considera que una CIM < 2 mg/ml indica sensibilidad a la penicilina, una CIM de 4 mg/ml indica resistencia intermedia y una CIM > 8 mg/ml implica resistencia, mientras que para las cepas que provocan meningitis se considera que una CIM > 0.12 mg/ml indica resistencia.

Los estudios de vigilancia globales demostraron que en todo el mundo la tasa de resistencia a los beta lactámicos se incrementó durante el período 1990-2000. El Alexander Project llevó adelante el monitoreo de los casos de resistencia en el período comprendido entre 1992 y 2001, y se informaron incrementos en los niveles de resistencia a la penicilina en España, Francia y los Estados Unidos; mientras que en Italia, Alemania y el Reino Unido estos se mantuvieron estables, en menos del 5%. El estudio PROTEKT analizó la sensibilidad a los antibióticos de 20 142 cepas aisladas en el período 2001-2004 de pacientes con infecciones de las vías respiratorias. Las tasas más altas de resistencia a la penicilina se detectaron en Sudáfrica y en Lejano y Medio Oriente.

El SRLP registra un total de 25 166 casos de infección por Spn que provocaron enfermedad invasiva durante el período comprendido entre 1979 y 2008. La tasa de resistencia se incrementó del 6% en 1979 al 44.9% en 1989 (p < 0.001), y la proporción de cepas de Spn resistentes con CIM > 2 mg/ml pasó del 0% al 15.4% durante ese período. Durante el período 1990- 1998 la proporción de Spn resistentes entró en una meseta (que osciló entre el 34.5% y 43.7%). En la última década, esta proporción disminuyó progresivamente (del 33.9% en 1999 al 22.3% en 2008). Esta reducción fue más marcada entre 2005 y 2008 y se asoció con la aplicación de la vacuna PCV7 en los niños.

En un estudio realizado en los Estados Unidos, sobre un total de 1 531 cepas de Spn aisladas durante el período 1999-2000 en 33 centros asistenciales, se registró una tasa de resistencia a ceftriaxona, con CIM > 2 mg/ml, del 14.4%, la que disminuyó al 5.9% al considerar los 1 647 aislamientos recuperados durante el período 2004-2005 en 41 centros asistenciales.

A pesar de que los niveles de resistencia a la penicilina crecen de manera alarmante, son raros los casos en el mundo de cepas de Spn con CIM para la penicilina o para cefotaxima/ceftriaxona > 4 mg/ml. De acuerdo con los valores de CIM establecidos para la penicilina administrada por vía parenteral en las infecciones que se producen fuera de las meninges, más del 95% de las cepas de Spn aisladas en todo el mundo serían sensibles a la penicilina y a las cefalosporinas de tercera generación. Por lo tanto, estos antibióticos deben ser el tratamiento de elección frente a las infecciones causadas por este microorganismo.

El mecanismo más frecuente de resistencia a los macrólidos que presentan los neumococos es la modificación en los sitios blanco mediada por la metilasa codificada por el gen ermB. Esto le confiere resistencia contra los macrólidos, las lincosaminas y la estreptogramina B. La expresión de este fenotipo puede ser constitutiva o inducida, y se activa solamente en presencia de los macrólidos. En la mayoría de los países europeos el gen ermB es el principal responsable de la resistencia a los macrólidos. Otro de los mecanismos responsables de la resistencia a estos antibióticos está mediado por la bomba de eflujo codificada por los genes mef (mefA, mefB); este mecanismo es responsable del fenotipo M, que le confiere resistencia solamente a los macrólidos, sin dejar de ser sensible a las lincosaminas y las estreptograminas. Las bacterias con este fenotipo predominan en los Estados Unidos, Canadá, el Reino Unido, Alemania y Noruega.

Se ha observado que la prevalencia de los distintos mecanismos de resistencia a los macrólidos varía entre los países. En Rusia, los países asiáticos, Sudáfrica y los Estados Unidos, la aparición de neumococos portadores de los genes ermB y mefE es un motivo de preocupación.

Los estudios de vigilancia global demostraron que en la década del 90, la tasa de resistencia a los macrólidos fue en aumento. El Alexander Project informó que en el período 1996-1997, la tasa global de resistencia se ubicó entre el 16.5% y el 21.9%, mientras que entre 1998 y 2000 aquella alcanzó el 24.6%. La investigación PROTEKT también mostró incrementos durantes los períodos 1999-2000 y 2003-2004, con una alta variabilidad geográfica. Las tasas más elevadas se registraron en el Lejano Oriente, seguido por Sudáfrica y el sur de Europa; mientras que la resistencia fue inferior en América Latina, Australia y el norte de Europa.

En España, la resistencia global a los macrólidos que registró el SRLP en los aislamientos de cepas de Spn productoras de enfermedad invasiva fue menor del 5% hasta 1986; hacia el 2001 había aumentado a 28% y luego disminuyó, con un valor de 21.8% en 2008. Luego de la introducción de la vacuna PCV7 en junio de 2001, se observó una disminución de la resistencia a los macrólidos en cepas de Spn aisladas de pacientes pediátricos con enfermedad invasiva.

Distintos estudios asociaron la resistencia a los macrólidos con el fracaso del tratamiento. Esto justifica la recomendación de evitar el tratamiento empírico de la neumonía por Spn con estos antibióticos en las zonas donde se registran altos índices de resistencia.

Durante la década del 90 se detectó un aumento de la resistencia dual (a penicilina y macrólidos) en aislamientos de Spn. Esto se atribuyó a la propagación de clones clásicos con resistencia a la penicilina, que a su vez desarrollaron mecanismos de resistencia a los macrólidos. En España, las tasas de resistencia combinada a la penicilina y a la eritromicina en los cultivos de Spn aislados de pacientes pediátricos osciló entre 24% y 35% en el período 1997-2003, y disminuyó a partir de entonces hasta alcanzar un valor del 11.5% en el año 2008.

El mecanismo que regula la resistencia de Spn a quinolonas es una mutación puntual que produce cambios en los aminoácidos de las regiones que determinan la resistencia a estos agentes en las subunidades de la topoisomerasa IV y la ADN girasa.

Las nuevas fluoroquinolonas tienen mayor actividad contra Spn y se convirtieron en una alternativa para tratar la neumonía adquirida en la comunidad en los adultos. El uso creciente de estos antibióticos se asoció con la aparición de cepas de Spn resistentes en Canadá y España.

Existen informes acerca del fracaso de tratamientos dirigidos a las infecciones por Spn debido a la resistencia a las quinolonas. Los factores de riesgo asociados a la aparición de este tipo de resistencia fueron el uso previo de estos antibióticos, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, la internación y el hecho de vivir en un hogar de ancianos. Para evitar los fracasos en el tratamiento es importante detectar las cepas con mutaciones de primer paso, en las que el nivel de resistencia a la ciprofloxacina suele ser bajo, con CIM de 4 mg/l, y que parecen ser sensibles a la levofloxacina, con CIM de 1-2 mg/l. Estas cepas pueden desarrollar una resistencia alta bajo la presión selectiva de las fluoroquinolonas. Según la experiencia de los autores, el valor límite de ciprofloxacina de 4 µg/ml es el mejor marcador para detectar este tipo de mutaciones. Estas cepas, incorrectamente clasificadas como sensibles, representaron el 2.1% de los 665 aislamientos de Spn obtenidos en 2003 durante el Canadian Respiratory Organism Susceptibility Study.

Los serotipos y genotipos de S. pneumoniae y la resistencia a los antibióticos

El aumento de resistencia a los antibióticos en el mundo entero se debe a la propagación de distintos serotipos de Spn, que se conocen con el nombre de serotipos pediátricos. No obstante, luego de la introducción de la vacuna PCV7 en el 2000, la incidencia de enfermedad neumocócica invasiva (ENI) en niños de 5 años o menores y en adultos de 65 años o más disminuyó de manera notable. Esta reducción se debió al descenso en el número de casos de ENI provocada por los serotipos pediátricos. Sin embargo, durante este período también aumentaron los casos de ENI provocados por aislamientos pertenecientes al serotipo 19A en todos los grupos etarios.

Uso de antibióticos y resistencia antibiótica

Uno de los factores más importantes relacionados con la aparición de cepas de Spn resistentes es el consumo de antibióticos. La selección de cepas resistentes se produce, sobre todo, en los niños colonizados o infectados por esta bacteria. La alta frecuencia de niños portadores y la exposición a los antibióticos son los responsables de esta selección.

Distintas investigaciones mostraron que en Europa existen diferencias geográficas en la resistencia a antibióticos. Las tasas más bajas se observaron en los países del norte y las más altas en los del sur. Asimismo, en los primeros el consumo de antibióticos fue más bajo que en los segundos; datos similares se observaron en los Estados Unidos. Las tasas más reducidas tuvieron lugar en los Países Bajos.

Conclusiones

Los autores destacan que tanto en los niños como en los adultos, Spn es una causa importante de enfermedad invasiva. La alta prevalencia de clones multirresistentes que se observó en las décadas del 80 y del 90 disminuyó luego de la introducción de la vacuna PCV7, en el 2000. Sin embargo, en los últimos años surgieron nuevos genotipos/serotipos de resistencia antibiótica. Por tal motivo, la vigilancia es fundamental para la identificación de los clones con resistencia múltiple. Asimismo, consideran que este artículo aporta información útil para el desarrollo de recomendaciones para el tratamiento empírico de las infecciones por Spn.

Especialidad: Bibliografía - Infectología