Analizan los Beneficios del Uso de Probióticos para Reducir la Incidencia de la Diarrea Asociada con el Uso de Antibióticos

• AUTOR : Hickson M, D’Souza AL, Bulpitt CJ y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Use of Probiotic Lactobacillus Preparation to Prevent Diarrhoea Associated with Antibiotics: Randomised Double Blind Placebo Controlled Trial
• CITA : BMJ 335(7610):80-83, Jul 2007
• MICRO : El consumo de bebidas que contienen L casei, bulgaricus y S thermophilus reduce la incidencia de diarrea asociada con la administración de antibióticos y permite disminuir la morbimortalidad cuando se las utiliza en pacientes mayores de 50 años.

Introducción

Los probióticos como el Lactobacilli, la bifidobacteria y Streptococcus species han sido evaluados para la prevención y el tratamiento de la diarrea asociada con el uso de antibióticos y han demostrado ser seguros. C difficile es responsable de aproximadamente 15-25% de todos los casos de diarrea asociada con el uso de antibióticos, la mayoría en pacientes de edad avanzada, que se presenta habitualmente en las 2 o 3 semanas posteriores al cese del tratamiento antibiótico. Numerosos estudios de revisión han ofrecido información acerca del uso de probióticos; sin embargo, se sugiere la realización de nuevas investigaciones controladas con placebo para la determinación de las diferentes especies involucradas, las dosis eficaces para la prevención de la diarrea causada por C difficile y el análisis del efecto en la duración de la estadía hospitalaria y el costo-beneficio de la intervención. Con este objetivo se llevó a cabo un estudio aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo, a fin de establecer la eficacia en el uso de un producto probiótico comercial en pacientes de edad avanzada hospitalizados y tratados con antibióticos.

Métodos

La hipótesis a considerar fue que la preparación de un probiótico con Lactobacillus podría reducir la incidencia de diarrea asociada con antibióticos y C difficile. El punto de inicio fue la existencia de diarrea registrada por el personal de enfermería y comprobada por los investigadores. La diarrea fue definida por la presencia de 2 o más deposiciones por día durante 3 días o más en mayor cantidad que las consideradas normales para cada paciente. El hallazgo secundario señaló la existencia de infección por Clostridium difficile definida como un episodio de diarrea combinado con la detección de las toxinas A, B o ambas de una muestra de materia fecal.

Participantes. Se reunieron sujetos de 3 hospitales, particularmente de salas de ortopedia y clínica de pacientes de edad avanzada, de más de 50 años, con prescripción de antibióticos (monoterapia o múltiple, por vía oral o intravenosa), en condiciones de recibir aporte alimentario y de líquidos por vía oral. Los criterios de exclusión abarcaron la diarrea en el momento del ingreso o en la semana previa, diarrea informada como recurrente o patología intestinal que pudiera resultar en diarrea; uso de antibióticos de riesgo elevado (clindamicina, cefalosporinas, aminopenicilinas) o más de 2 cursos de otros antibióticos en las últimas 4 semanas; enfermedades graves con compromiso vital, inmunosupresión, cirugía intestinal, sujetos portadores de válvulas cardíacas artificiales o con antecedentes de endocarditis infecciosa y antecedente de tratamiento regular con probióticos antes de la admisión, intolerancia a la lactosa o a los lácteos.

Intervenciones. El grupo de tratamiento recibió una bebida de yogurt con probióticos (Actimel, Danone, France) que contenía Lactobacillus casei DN-114 001 (L casei inmunitass), S thermophilus y L bulgaricus, mientras que el grupo placebo recibió un batido de leche larga vida estéril (Yazoo, Campina, Netherlands). Se efectuó el registro de la cantidad de Lactobacillus en una muestra de bebidas probióticas a fin de asegurar su actividad. Los participantes comenzaron la ingesta dentro de las 48 horas del inicio del tratamiento antibiótico y continuaron durante 1 semana luego de la suspensión; ingirieron 100 g (97 ml), 2 veces por día, una hora y media antes o 2 horas después de las comidas.

Plan del estudio. Al ingreso, el equipo profesional identificó los potenciales pacientes a quienes se les había indicado antibióticos y establecieron el primer encuentro dentro de las 48 horas de la dosis inicial del antibiótico. Se efectuó la recolección de los datos en una línea de base y durante ese período se indicó la bebida asignada según la aleatorización. La farmacia del hospital facilitó la bebida para el estudio.

Al inicio se solicitó una muestra de materia fecal a modo de línea de base para la pesquisa de portadores asintomáticos de C difficile y los movimientos intestinales fueron supervisados con la confección de registros diarios; cuando se identificaba alguna evidencia de diarrea se analizaba una muestra de materia fecal para determinación de la toxina de C difficile. Una vez finalizado el curso de antibioticoterapia se administró la bebida del estudio durante 1 semana más y se planificó una cita de seguimiento en las 4 semanas siguientes. Los participantes dados de alta mientras eran tratados con antibióticos recibieron una provisión de bebida durante el tiempo necesario. Al mismo tiempo, los investigadores efectuaron llamadas telefónicas de seguimiento durante las 4 semanas luego de la salida del hospital y, en el caso de presentar diarrea, se recolectó una muestra nueva para la pesquisa de toxina de C difficile.

Tamaño de la muestra. Se consideró una muestra poblacional de 164 participantes (82 en cada grupo) y la aleatorización fue estratificada por sexo, hospital y según 2 grupos de edad (50-69 y ≥ 70 años).

Cegamiento. El producto Actimel se vende en envases de 100 ml de botellas plásticas con etiquetas removibles y Yazoo se envasa en forma similar pero en botellas de 200 ml. Se eligió la utilización de Yazoo como placebo porque es similar en color y consistencia al Actimel pero es un producto tratado a elevadas temperaturas y carece de contenido bacteriano. Las farmacias removieron las etiquetas pero no fue posible obtener una botella de iguales características que la de Actimel.

Los pacientes e investigadores estaban cegados en el estudio y el personal de enfermería fue instruido para colocar 100 ml en una taza para el paciente sin saber qué botella contenía cada líquido. El personal del laboratorio de microbiología que analizó la presencia de la toxina de C difficile en las muestras de materia fecal también desconocía los datos del estudio.

Metodología estadística. Para el análisis de las diferentes variables y de los factores que influenciaron en la aparición de diarrea se utilizó la regresión logística múltiple, así como el odds ratio para evaluar el efecto del tratamiento.

Resultados

Entre noviembre de 2002 a enero de 2005 ingresaron en el estudio 135 pacientes; no se observaron diferencias entre ambos grupos en la información inicial. La mayoría de pacientes recibió un solo antibiótico, pero el 40% fue tratado con 2. La adhesión al consumo de las bebidas fue del 75% en el grupo del probiótico y 79% en el grupo control; las causas de algún fracaso en la adhesión a las prescripciones se debieron a fracasos en el suministro y la distribución.

Los resultados del estudio demostraron una reducción significativa en ambos parámetros: diarrea asociada con antibióticos y C difficile relacionado con diarrea en el grupo tratado con probióticos. El valor absoluto de reducción del riesgo para la aparición de diarrea asociada con antibióticos fue del 22% (intervalo de confianza del 95%: 7-37%).

Discusión

La ingesta 2 veces por día de una bebida probiótica con L casei, L bulgaricus y S thermophilus administrada durante 1 semana más de la duración del tratamiento antibiótico puede prevenir la duración de la diarrea asociada con el uso de antibióticos y la producida por C difficile. No se observaron efectos adversos y las bebidas fueron bien toleradas. Este hallazgo representa un avance en relación con estudios de metaanálisis previos que alertaban acerca de la realización de nuevas investigaciones que a la vez permitieran esclarecer las dudas respecto de la eficacia para la prevención de la diarrea asociada con C difficile.

Fortalezas y debilidades

En estudios previos realizados in vitro se observó un comportamiento diverso e irregular de las cepas de las diferentes bacterias con resultados conflictivos debido a que no todas las cepas pueden producir los mismos efectos beneficiosos. No ha sido posible establecer diferencias en el presente estudio entre las 3 cepas empleadas, que tal vez puedan intervenir de manera sinérgica para la prevención de la diarrea, o bien en forma alternada: en un momento una especie puede ser mejor que otra, de forma tal que los resultados no pueden ser extrapolados. Otra debilidad identificada en el estudio señaló la deserción del seguimiento de aproximadamente 16% de la población, si bien la pérdida fue similar en ambos grupos. También existieron ciertas dificultades en el reclutamiento de participantes, dado que de los 1 760 sometidos a pesquisa sólo tomaron parte en el estudio 135 sujetos, lo que despertó algunas preguntas acerca de en qué medida los hallazgos son generalizables. El 79% de la exclusión de los participantes del estudio se debió a la ausencia de consentimiento informado y el 21% a razones de seguridad; sin embargo, datos recientes acerca de las medidas de seguridad señalan que pudieron ser excesivas. Los elevados índices de no participación no sorprendieron debido a que se contactó pacientes de edad avanzada en su visita inicial en el hospital y la necesidad de recolección de numerosa información pudo haber sido un factor que los desalentó. A pesar de ello, los resultados pueden ser generalizables a otros pacientes de edad avanzada, fuera de la situación del ensayo.

Costos

Basados en la información obtenida a partir de los datos de la intención de tratar, se estimaron los costos asociados con el tratamiento de la diarrea y se observó que fue posible efectuar ahorros sustanciales a partir del uso rutinario de probióticos.

Especialidad: Bibliografía - Infectología