Analizan los Distintos Mecanismos de Resistencia al Tratamiento del Cáncer de Mama

• AUTOR : Puglisi F, Minisini A, de Angelis C, Arpino G
• TITULO ORIGINAL : Overcoming Treatment Resistance in HER2-Positive Breast Cancer: Potential Strategies
• CITA : Drugs 72(9):1175-1193, 2012
• MICRO : Revisan los posibles mecanismos mediante los cuales los tumores HER2 positivos generan resistencia al tratamiento, y evalúan los agentes que permitirían superar esta resistencia, lo que contibuiría a aumentar la eficacia terapéutica de los anticuerpos monoclonales.

Introducción

Alrededor del 20% de las neoplasias de mama invasivas presentan una amplificación del protooncogén que codifica el receptor del factor de crecimiento epidérmico (HER2). Esta presencia se asocia con un aumento en la propensión a presentar metástasis, y clínicamente se traduce en una disminución de la supervivencia libre de enfermedad y en la supervivencia global. Sin embargo, también permite predecir la respuesta a los agentes terapéuticos anti-HER2, por lo que la presencia del protooncogén actúa tanto como un factor de mal pronóstico como factor predictivo.

El trastuzumab es un anticuerpo monoclonal que actúa sobre el dominio extracelular del HER2. A pesar de que su uso concomitante con agentes quimioterapéuticos mejoró el pronóstico de pacientes con cáncer de mama metastásico HER2 positivo, la mayoría de las pacientes experimentará en algún momento una recurrencia de la enfermedad, con una supervivencia global (SG) de dos a tres años, según lo informaran la mayoría de los ensayos aleatorizados. En 2005 se demostró la eficacia del trastuzumab como tratamiento adyuvante. Sin embargo, también se espera que las pacientes presenten alguna recurrencia de la enfermedad.

Esta evolución permite deducir que una gran proporción de pacientes con tumores positivos para HER2 o no responden al tratamiento con trastuzumab o adquieren algún tipo de tolerancia al fármaco.

La presente revisión se centra en los posibles mecanismos de resistencia al tratamiento con agentes anti-HER2, principalmente en aquellos estudios que hayan evaluado la señalización desde el receptor de tirosina quinasa, la amplificación de la señal por parte de otros receptores de la familia HER y la presencia de formas alteradas del HER2 no reconocidas por el trastuzumab o a las que éste no se puede unir.

Terapéutica actual del cáncer de mama HER2 positivo

Estadios tempranos. Tratamiento adyuvante

En el cáncer de mama temprano HER2 positivo, el trastuzumab demostró ser efectivo cuando se lo comparó con regímenes de quimioterapia sola. Un año de trastuzumab prolongó tanto la supervivencia libre de enfermedad (SLE) como la SG. Actualmente, la duración del tratamiento adyuvante con trastuzumab es de un año, ya sea en combinación con la quimioterapia, o tras completar el tratamiento adyuvante. Sin embargo, la duración óptima del tratamiento adyuvante aún se encuentra bajo investigación.

Tratamiento neoadyuvante

Un ensayo aleatorizado sobre cáncer de mama localmente avanzado o inflamatorio, HER2 positivo, informó que el uso de trastuzumab como agente adyuvante y neoadyuvante se asoció con una mejoría de la tasa de respuesta histopatológica completa y de la supervivencia libre de complicaciones. Los datos acerca de la seguridad mostraron un perfil favorable, con una baja incidencia de efectos adversos cardiovasculares.

Numerosos datos clínicos y preclínicos sugieren que el uso combinado de varios agentes anti-HER2, con distintos mecanismos de acción, mejora el pronóstico de las pacientes con cáncer de mama HER2 positivos. Cuando se lo usó como agente único, el lapatinib resultó ser inadecuado para inhibir por completo la vía HER2.

En el estudio Neosphere, la tasa de respuesta histopatológica completa, definida como la presencia de carcinoma no invasivo o carcinoma ductal in situ, en pacientes en tratamiento neoadyuvante con docetaxel/trastuzumab/pertuzumab, fue del 45.8%, mientras que en el grupo tratado con docetaxel/trastuzumab fue del 29%, lo que sugiere que se requieren ambos anticuerpos para inhibir por completo la dimerización HER2/HER3 in situ.

Enfermedad avanzada

El trastuzumab demostró ser efectivo tanto para el tratamiento de primera línea como para la terapia de rescate. Cuando se lo combina con quimioterapia, se obtienen mayores beneficios terapéuticos. Un estudio pivote (o piloto?) de fase III mostró que la combinación de trastuzumab con quimioterapia, prolongó más la supervivencia global que la quimioterapia sola, en pacientes con cánceres de mama metastásicos HER2 positivos.

Los taxanos, con o sin sales de platino, vinorelbina y capecitabina, pueden usarse en combinación con el trastuzumab, en el tratamiento del cáncer metastásico.

En aquellas pacientes en las que se observa progresión de la enfermedad a pesar del tratamiento con trastuzumab, puede rotarse a capecitabina más lapatinib. Información reciente sugiere que en pacientes con enfermedad metastásica HER2 positiva con un tratamiento previo intenso, la reintroducción del trastuzumab mejora la eficacia del lapatinib.

Mecanismos de resistencia posibles

Mecanismo de acción del trastuzumab

El mecanismo por el cual el trastuzumab ejerce su acción antitumoral no es del todo conocido. Se propuso que la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos, mediada por células natural killers, podría ser uno de sus mecanismos de acción. También se propuso que el trastuzumab podría determinar la internalización y degradación del HER2 al reclutar el c-Cbl, el cual produce la remoción del HER2 de la superficie celular.

En algunos tumores HER2 positivos, se observa una alta expresión intratumoral del factor de crecimiento del endotelio vascular, por lo que el trastuzumab podría tener también efecto antiangiogénico. Se ha informado que el anticuerpo tendría además la capacidad de inhibir la expresión de p21/WAF1, una proteína involucrada en la respuesta celular al daño sobre el ADN, aun tras la exposición al cisplatino.

Acción cruzada con receptores de tirosina quinasa heterólogos y amplificación de la señal del factor de crecimiento epidérmico

Un posible mecanismo responsable de la resistencia es la acción cruzada entre el IGFR1 y el HER2. La combinación de una proteína de unión al IGF y trastuzumab, disminuye la señalización y, por lo tanto, la proliferación de células resistentes al trastuzumab.

En un ensayo acerca del tratamiento neoadyuvante con quimioterapia más trastuzumab se observó que altos niveles de IGF-1R medidos por inmunohistoquímica, se relacionaron con una peor respuesta clínica.

Otro mecanismo propuesto para explicar la resistencia al trastuzumab es la desregulación metabólica, en particular el aumento de la glucólisis como fuente de energía en la supervivencia celular, que desempeña un importante papel en la carcinogénesis. La activación del HER2 promueve la glucólisis, a través del factor de transcripción del shock térmico 1 (HFS1). El trastuzumab inhibe la glucólisis y el HFS1, y por consiguiente el crecimiento celular. La regulación por aumento del HFS1 sería responsable de la resistencia al fármaco y del incremento de la glucólisis, a pesar del tratamiento anti-HER2. La combinación del trastuzumab con un inhibidor de la glucólisis restaura la inhibición celular.

El receptor HGF (RTK MET) también estaría involucrado en la resistencia. Las células que sobreexpresan el HER2, tras la exposición al trastuzumab, regulan por aumento el MET, lo que protege a las células de la acción del fármaco.

La sobreexpresión de otros miembros de la familia de receptores HER también contribuiría con la resistencia al trastuzumab. Las células del cáncer de mama suelen coexpresar el HER2 y el HER3, y el primero necesita del segundo para promover la proliferación de las células neoplásicas. Por lo tanto, es de esperar que el uso de agentes que actúen sobre el IGF-1R y sobre el HER3 (receptores que, junto al HER2 forman un complejo heterotrímero en las células resistentes), potencie la eficacia terapéutica del trastuzumab.

Amplificación de la vía PI3K/AKT

La resistencia al trastuzumab puede producirse por activación aberrante de las vías de señalización posteriores al receptor, como la PI3K/AKT. La mutación del PIK3CA en las células neoplásicas se asocia con metástasis en los ganglios linfáticos, la presencia de receptores hormonales y la sobreexpresión HER2. La inhibición del HER2 debería inhibir la vía de señalización. La activación aberrante de esta vía disminuiría la eficacia del trastuzumab.

La pérdida de la expresión del gen PTEN también se asocia con resistencia al tratamiento con trastuzumab, y se observa en un 20% a un 25% de los cánceres de mama HER2 positivos.

Estudios preclínicos recientes informaron que la combinación de inhibidores del PI3K (everolimus) y trastuzumab inhibe el crecimiento de los tumores HER2 positivos con mutación del PIK3CA resistentes al tratamiento.

Alteración en la unión o pérdida completa de la expresión del HER2

La acumulación de formas truncadas del receptor HER2, sin dominio de unión extracelular, es otro posible mecanismo de resistencia al trastuzumab. Estos fragmentos carboxilo- terminal truncados, conocidos como C-terminal o p95HER2, se encuentran con frecuencia en las líneas celulares neoplásicas que expresan HER2. El p95HER2 está expresado en más del 30% de las neoplasias HER2 positivas, y se asocia con un aumento de las metástasis ganglionares y una SLE más corta. El lapatinib ha demostrado ser capaz de inhibir la actividad catalítica del p95HER2, sólo o en combinación con capecitabina.

La pérdida de la expresión del HER2 durante el tratamiento con trastuzumab o después de su realización, desempeñaría un importante papel en la resistencia. En estos casos, la supervivencia libre de recurrencia empeora, en comparación con quienes retienen la expresión del HER2. Por lo tanto, la identificación temprana de la pérdida de expresión del HER2 en el tumor residual de las pacientes que recibieron tratamiento neoadyuvante con trastuzumab permitiría planificar nuevas estrategias terapéuticas adyuvantes.

Posibles mecanismos de resistencia a los inhibidores de la tirosina quinasa

Una alternativa terapéutica para actuar sobre las vías de señalización de la familia de receptores HER es utilizar inhibidores de la tirosina quinasa (ITK). El lapatinib es de elección como primera línea en pacientes con cáncer de mama metastásico HER2 positivo, solo y en combinación con quimioterapia. El neratinib se utiliza en pacientes con carcinomas metastásicos en progresión a pesar del tratamiento con trastuzumab.

Como ocurre en el caso del trastuzumab, el tratamiento con ITK debe inhibir la vía de señalización PI3K/AKT. La activación de vías alternativas produce resistencia al lapatinib. La sobreexpresión de AXL, un receptor de tirosina quinasa con un dominio quinasa similar al MET, también se asocia con resistencia al lapatinib, en células HER2 cultivadas. El foretinib, un inhibidor multiquinasa del AXL, MET y VEGFR, permite recuperar la sensibilidad al lapatinib y al trastuzumab de aquellas células resistentes que sobreexpresan AXL. Otros mecanismos posibles de resistencia a los ITK son, como en el caso del trastuzumab, la activación aberrante de la PIK3CA, la pérdida del gen PTEN y la activación del PI3K-AKT a través de vías alternativas.

Estrategias para superar la resistencia en las células neoplásicas HER2

Los agentes cuyo blanco de acción son los distintos mecanismos de resistencia al trastuzumab se hallan en diferentes etapas de desarrollo clínico.

Los estudios CLEOPATRA, Neosphere y Neo-ALTTO, demostraron que el uso concomitante de agentes que actúen inhibiendo el HER2 mediante diversos mecanismos de acción puede mejorar el pronóstico de las pacientes con carcinomas metastásicos.

La conjugación del trastuzumab con emtansine (DM1) es un nuevo inhibidor del HER2 que aún se halla en fase experimental. Tendría la habilidad de inhibir la señalización y de reclutar efectores inmunes que medien la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos. También resultaría efectivo en células resistentes al lapatinib.

Estudios preclínicos demostraron que la combinación de trastuzumab o lapatinib, con un antagonista de la vía PI3K, inhibe el crecimiento de tumores HER2 resistentes al tratamiento. Los inhibidores del mTOR (everolimus) han mostrado ser efectivos, aun cuando se observa progresión luego del tratamiento con trastuzumab. Las pacientes tratadas con everolimus, paclitaxel y trastuzumab tuvieron una tasa de respuesta parcial del 19% y una tasa de beneficio clínico global del 81%, lo que confirma la importancia de añadir un inhibidor de la vía PI3K para bloquear el crecimiento tumoral.

Conclusión

En la actualidad, los únicos agentes aprobados por la Food and Drug Administration para el tratamiento del cáncer de mama que sobreexpresa HER2 son el trastuzumab y el lapatinib. Ambos agentes aún se enfrentan a la aparición de resistencia, lo que limita su eficacia terapéutica. La ausencia de marcadores biológicos que permitan predecir la resistencia a la terapia anti-HER2 dificulta la elección de la mejor estrategia terapéutica. Existen numerosos agentes que actúan sobre los mecanismos de resistencia propuestos por los autores de la presente revisión, pero la mayoría de ellos se hallan en fase experimental. Se espera que la combinación del trastuzumab y el lapatinib, con algunos de los agentes mencionados permita superar la resistencia al tratamiento, y potenciar su eficacia terapéutica.

Ref : ONCO, GINECO.

Especialidad: Bibliografía - Ginecología - Oncología