Analizan los Efectos de la Terapia de Reemplazo Hormonal

• AUTOR : Burger HG
• TITULO ORIGINAL : Hormone Therapy in the WHI Era
• CITA : ANZJOG 46(2):84-91, Abr 2006
• MICRO : En este artículo se consideran los efectos de la terapia hormonal sobre el riesgo cardiovascular, las recomendaciones terapéuticas en las mujeres posmenopáusicas y perimenopáusicas y las alternativas a la terapia hormonal.

Introducción

Los anuncios en los medios de comunicación, en julio de 2002, sobre los resultados del tratamiento hormonal combinado continuo (TCC) del estudio controlado y aleatorizado Women’s Health Initiative (WHI) tuvieron un profundo efecto sobre las percepciones acerca de la terapia hormonal tanto en la opinión pública como en el ámbito médico.

El WHI fue un ensayo de prevención de enfermedades crónicas diseñado para evaluar el papel de la terapia hormonal en la reducción de los riesgos de enfermedad cardiovascular en mujeres posmenopáusicas y, al mismo tiempo, documentar los efectos sobre el riesgo de cáncer de mama. Se incluyeron en este estudio mujeres sanas posmenopáusicas estadounidenses, con una edad promedio de 63 años que fueron divididas al azar para recibir 0.625 mg de estrógenos equinos conjugados y 2.5 mg de acetato de medroxiprogesterona en forma diaria y continua o placebo.

La duración prevista del ensayo era de 7 años, pero se interrumpió abruptamente a los 5.2 años debido a que la tasa de cáncer de mama en el grupo de tratamiento activo excedió la del grupo placebo. El anuncio provocó ansiedad y pánico. Sin embargo, según el autor, el anuncio pudo ser engañoso. Al respecto, el incremento en la incidencia de cáncer de mama se observó sólo en las mujeres que habían utilizado previamente hormonas y no en el 75% de las que no usaron terapia hormonal antes del ingreso al estudio. El aumento del 26% en el riesgo de carcinoma mamario parece ominoso, pero es difícil de interpretar desde el punto de vista del incremento en el riesgo real sin conocimiento de la tasa inicial. Equivale a un caso extra de cáncer de mama por cada 240 mujeres (25% de las usuarias de terapia hormonal a largo plazo, 75% de las usuarias sólo en el lapso de duración del ensayo) en un período de 5.2 años, menos de 1 en 1 000 casos extra por año.

En este artículo se consideran los efectos de la terapia hormonal sobre el riesgo cardiovascular, las recomendaciones terapéuticas en las mujeres posmenopáusicas y perimenopáusicas y las alternativas a la terapia hormonal.

Ensayos clínicos controlados y aleatorizados

El WHI comprendió 2 estudios controlados y aleatorizados sobre terapia hormonal en mujeres posmenopáusicas. El primero de estos estudios correspondió al que debió interrumpirse prematuramente, que incluyó 8 506 personas que recibieron TCC con estrógenos equinos conjugados (0.625 mg por día) y acetato de medroxiprogresterona (2.5 mg/día) y 8 102 tratadas con placebo. El criterio principal de valoración fue la enfermedad coronaria (EC), con el cáncer de mama invasivo como el efecto adverso más importante.

La media de edad de las participantes fue de 63 años (50-79 años), el 33% contaba con 50-59 años, el 45% con 60-69 años y el 21% con 70-79 años. El 84% de las mujeres era de raza blanca y el 74% nunca había utilizado hormonas; mientras que el 26% usaba o había utilizado terapia hormonal. El 30% de las usuarias había usado hormonas por 5 años o más. El índice de masa corporal (IMC) medio fue de 28.5; el 30% de las participantes tenía un IMC < 25 y el 34%, > 30 (obesidad). El 50% de las mujeres eran fumadoras o ex fumadoras, mientras que 36% habían sido tratadas por hipertensión o tenían una presión arterial de 140/90 mm Hg o más.

El índice de riesgo (hazard ratio [HR]) para EC fue de 1.29 (intervalo de confianza del 95% ajustado, IC 0.85-1.97); para accidente cerebrovascular fue de 1.41 (IC 0.86-2.31); para embolia pulmonar, 2.13 (IC 0.99-4.56); cáncer de mama invasivo (total), 1.26 (IC 0.83-1.92); cáncer colorrectal, 0.63 (IC 0.32-1.24); fractura de cadera, 0.66 (IC 0.33-1.33); fracturas totales, 0.76 (IC 0.63-0.92). El análisis por subgrupos demostró que no hubo un incremento en el riesgo de EC (HR 0.89) con la TCC en las mujeres con menos de 10 años de posmenopausia (36% del total), mientras que el HR fue de 1.22 para aquellas con 10 a 19 años de posmenopausia y de 1.71 para aquellas con más de 20 años de posmenopausia; muy significativo.

El WHI no tuvo el poder suficiente para calcular adecuadamente los efectos en las mujeres con menos de 5 años de posmenopausia. El riesgo de cáncer de mama no estuvo aumentado significativamente en las participantes que no habían recibido terapia hormonal previa.

El segundo ensayo aleatorizado se realizó en 10 379 mujeres histerectomizadas de 50 a 79 años que recibieron estrógenos equinos conjugados (0.625 mg) o placebo. El seguimiento promedio fue de 6.8 años y la distribución etaria fue similar a la del estudio con TCC. El 35% había usado hormonas en el pasado y el 13% eran usuarias actuales. El 45% de las participantes tuvo un IMC > 30 y el 21% un IMC normal. La distribución de las fumadoras fue similar y el 48% de las mujeres eran hipertensas. En este estudio no hubo una diferencia significativa en los resultados para EC, tromboembolismo pulmonar, cáncer de mama, cáncer colorrectal o muerte, pero se observó un incremento significativo en el riesgo de accidente cerebrovascular y una disminución significativa en las fracturas. Para las mujeres entre 50 y 59 años, el HR para EC fue de 0.56 (IC 0.30-1.02), mientras que en los grupos de 60 a 69 años y 70 a 79 años, el HR fue de 0.92 y de 1.04, respectivamente. Para el accidente cerebrovascular no hubo diferencias significativas en el grupo de 50 a 59 años (HR 1.08, IC 0.57-2.04), pero el incremento en la tasa fue significativo en el grupo de 60 a 69 años (HR 1.65, IC 1.16-2.36). El HR para el cáncer de mama invasivo fue de 0.77 (IC 0.59-1.01), un 23% de descenso en la tasa de carcinoma de mama en el grupo de tratamiento, casi estadísticamente significativo.

Los ensayos WHI fueron conducidos en mujeres posmenopáusicas de edad avanzada en las cuales fue muy probable la presencia de enfermedad vascular aterosclerótica subclínica dados su edad, IMC, tratamiento para la hipertensión y antecedentes de hábito tabáquico.

Por último, hay otro estudio controlado y aleatorizado, el Heart, Estrogen, Progestin Replacement (HERS), que fue un ensayo de prevención secundaria con terapia hormonal en mujeres posmenopáusicas con EC documentada. El HERS demostró que las dosis estándar de terapia hormonal administradas por vía oral no fueron cardioprotectoras como prevención secundaria en las mujeres que presentaron previamente EC clínicamente significativa.

Las conclusiones que pueden extraerse de estos estudios controlados y aleatorizados son las siguientes: generalmente no incorporaron mujeres en la posmenopausia temprana o perimenopáusicas; se demostró claramente un riesgo incrementado de tromboembolismo venoso y un aumento en el riesgo de EC en el HERS y el WHI con terapia hormonal combinada; en el HERS no hubo beneficios netos para la prevención de EC. El riesgo de cáncer de mama no estuvo aumentado significativamente en las mujeres en el WHI que no habían recibido previamente terapia hormonal. Tampoco se observó un incremento significativo en el riesgo de cáncer de mama en el HERS. En total, el WHI mostró un aumento pequeño en el riesgo de cáncer de mama después de 67 meses de seguimiento. El riesgo incrementado de carcinoma de mama con TCC no apareció durante al menos 5 años de tratamiento. Los principales beneficios fueron la reducción en el riesgo de fracturas y en el riesgo de cáncer colorrectal.

Tratamiento de las mujeres perimenopáusicas y posmenopáusicas

El único riesgo significativo de la terapia hormonal estándar es el pequeño incremento en el riesgo de tromboembolismo venoso, estimado como un aumento en el riesgo absoluto de < 1 por 1 000 mujeres por año en el grupo de edad comúnmente tratado con terapia hormonal (mujeres de aproximadamente 50 años). Es aconsejable comenzar con preparaciones hormonales con bajas dosis en las mujeres sintomáticas sin contraindicaciones específicas para el uso de terapia hormonal, ya que demostraron ser efectivas para el alivio de los síntomas. El tratamiento hormonal con bajas dosis no incrementa el riesgo de accidente cerebrovascular. La duración de la terapia hormonal es difícil de establecer y discutible. Parece apropiado sugerir a las mujeres la reducción de las dosis o la suspensión del tratamiento con 2 a 4 años de terapia hormonal. Si los síntomas predominantes son atrofia urogenital, sequedad vaginal, dispareunia o frecuencia miccional se recomienda la terapia vaginal tópica. No hay estudios a largo plazo disponibles sobre la seguridad de las preparaciones tópicas, pero los datos a corto plazo indican que son seguras.

El tratamiento profiláctico con terapia hormonal para reducir el riesgo de fracturas osteoporóticas es discutible. El factor más importante a ser considerado es el riesgo individual absoluto de fractura. La terapia hormonal en bajas dosis tiene efectos positivos sobre la densidad mineral ósea, aunque no hay datos disponibles provenientes de ensayos controlados y aleatorizados sobre su eficacia para reducir el riesgo de fracturas. Si el incremento en el riesgo de cáncer de mama surge lentamente sólo después de 5 años de TCC con dosis estándar, parece razonable proponer la terapia hormonal, especialmente en dosis bajas, como una estrategia inicial apropiada para mujeres posmenopáusicas en riesgo, ya sean sintomáticas o no.

El lugar de la terapia hormonal para la protección cardiovascular no es claro. Es posible que la terapia hormonal iniciada dentro de los 7 años de la menopausia pueda ser cardioprotectora, mientras que el tratamiento comenzado más de 7 a 10 años de la menopausia puede no ser cardioprotector y provocar efectos adversos como se demostró en el HERS y con la TCC en el WHI. Las explicaciones para estos efectos adversos comprenden los efectos del estradiol más la progesterona sobre la estabilidad de las placas ateroscleróticas. No hay pruebas de que la terapia hormonal con bajas dosis iniciada en la perimenopausia produzca resultados adversos cardiovasculares.

Definitivamente, la terapia hormonal no debe utilizarse para la reducción del riesgo de EC en mujeres con evidencias de enfermedad vascular aterosclerótica y en aquellas con 7 a 10 años de posmenopausia. Es menos claro el papel de la terapia hormonal en las mujeres con menos de 7 años de posmenopausia, aunque la mayoría de las opiniones están a favor de su empleo. La prevención primaria es discutible y debe evaluarse en las personas con antecedentes familiares de muertes prematuras por causa cardiovascular.

Con respecto a la terapia hormonal y la enfermedad de Alzheimer, se realizó un subestudio del WHI, el Women’s Health Initiative Memory Study (WHIMS) en mujeres con más de 65 años, 72 en promedio. La terapia hormonal con dosis estándar demostró incrementar levemente, más que disminuir el riesgo de enfermedad de Alzheimer. Hay datos que indican que el comienzo temprano de la terapia hormonal y su uso a largo plazo puede ser protector contra el riesgo de enfermedad de Alzheimer, mientras que el inicio tardío, muchos años después de la menopausia, no es beneficioso y podría ser peligroso. En ausencia de datos más completos, no pueden establecerse recomendaciones firmes, pero parece razonable sugerir a las mujeres con antecedentes familiares de enfermedad de Alzheimer la consideración de terapia hormonal a largo plazo.

Una importante observación con la TCC en el WHI fue la reducción significativa en el riesgo de cáncer colorrectal que no se observó con la terapia con estrógenos solamente. La magnitud de la disminución en el riesgo de cáncer colorrectal fue aproximadamente la misma que el incremento en el riesgo de cáncer de mama. No hay datos disponibles acerca de si las mujeres particularmente en riesgo de cáncer colorrectal pueden experimentar estos efectos protectores.

Los estudios sobre terapia hormonal en las mujeres con diabetes no sugieren que haya contraindicaciones para el tratamiento. Tanto el HERS como el WHI demostraron una reducción en el riesgo de presentar diabetes tipo 2.

Alternativas a la terapia hormonal. Tibolona

La tibolona es una molécula sintética precursora de los esteroides que tiene efectos estrogénicos sobre el hueso, la vagina y los síntomas menopáusicos pero no sobre la mama. También presenta efectos progestágenos sobre el endometrio y efectos androgénicos sobre el bienestar y la libido. La tibolona es un tratamiento al menos tan efectivo como la terapia hormonal convencional sobre el alivio de los síntomas y la reversión de la atrofia vaginal, con alivio de la sequedad vaginal, la dispareunia y los síntomas urinarios. Afecta positivamente el bienestar sexual, aunque no hay estudios aleatorizados y controlados. Influye positivamente sobre el estado de ánimo y la calidad de vida y se demostró que evita la pérdida ósea, aunque no se cuenta con datos acerca de la prevención en el riesgo de fracturas. La tibolona produce menos sensibilidad mamaria y mastalgia que la terapia hormonal estándar y no incrementa la densidad mamográfica. Sus efectos sobre el riesgo de cáncer de mama y la seguridad sobre el endometrio es sujeto de estudio en ensayos aleatorizados y controlados. Los efectos cardiovasculares no son claros. La tibolona puede ser útil en las mujeres posmenopáusicas sintomáticas con baja libido, trastornos del estado de ánimo, bajo tratamientos psicoactivos, con riesgo de pérdida ósea acelerada, con antecedentes de mastalgia premenopausia, con elevada densidad mamaria, con miomas y con síntomas urogenitales.

Conclusión

Según el autor, las preocupaciones surgidas respecto de los resultados del WHI parecen inapropiadas ya que la extrapolación de los resultados de este estudio con mujeres en edad avanzada a las mujeres perimenopáusicas y en el comienzo de la posmenopausia no es correcta. Los datos limitados existentes indican que no hay un incremento en el riesgo de EC o accidente cerebrovascular en la población de mujeres que habitualmente se tratan con terapia hormonal, especialmente cuando se administra en bajas dosis.

Los resultados del WHI no alteraron las normas actuales sobre el uso óptimo de terapia hormonal por 3 a 5 años en las mujeres sintomáticas y en aquellas con riesgo aumentado de fracturas osteoporóticas. Se sugiere que las bajas dosis de terapia hormonal constituyan la nueva práctica estándar. En ciertos grupos de mujeres sintomáticas debe considerarse el uso de tibolona como una alternativa.

Especialidad: Bibliografía