Analizan los Efectos del Envejecimiento sobre la Función del Endotelio

• AUTOR : Virdis A, Ghiadoni L, Giannarelli C, Taddei S
• TITULO ORIGINAL : Endothelial Dysfunction and Vascular Disease in Later Life
• CITA :  Maturitas 67(1):20-24, Sep 2010
• MICRO : El endotelio cumple un papel esencial en la modulación del tono y de la estructura vascular mediante la producción de sustancias vasodilatadoras que evitan la trombosis y la aterogénesis. El envejecimiento se asocia con disfunción del endotelio, especialmente en relación con la menor biodisponibilidad de óxido nítrico y con el mayor daño oxidativo. 

Introducción

La edad representa el principal factor de riesgo de enfermedad cardiovascular, un trastorno cada vez más prevalente en relación con el aumento de la población de edad avanzada. Independientemente de la presencia de otros factores de riesgo cardiovascular como la diabetes, la hipertensión, el tabaquismo y la dislipidemia, la edad en sí misma induce trastornos progresivos en el sistema cardiovascular. En este sentido, el endotelio es un blanco de fundamental importancia, ya que tiene una participación esencial en la homeostasis vascular.

El endotelio produce óxido nítrico (ON) mediante la transformación de la L-arginina en citrulina bajo el estímulo de la óxido nítrico sintasa endotelial (ONSe). Aunque existe una liberación constante de ON, la producción aumenta significativamente en presencia de ciertos agonistas y de factores mecánicos. La prostaciclina y los factores hiperpolarizantes derivados del endotelio son otros agentes derivados del endotelio que inducen vasodilatación compensatoria cuando la biodisponibilidad del ON disminuye.

En situaciones patológicas, la activación de las células endoteliales se asocia con la liberación de sustancias vasoconstrictoras: prostanoides (tromboxano A2 y prostaglandina H2) que contrarrestan los efectos del ON y especies reactivas de oxígeno (ERO) que inducen disfunción del endotelio mediante la degradación del ON. Las ERO, y en especial los aniones superóxido, atrapan ON y generan peroxinitritos que comprometen sustancialmente la salud del endotelio.

El ON también protege las células vasculares de la trombosis y del proceso aterogénico; de hecho, numerosos estudios longitudinales mostraron que la disfunción del endotelio representa un marcador precoz de enfermedad arteriosclerótica y que tiene un valor pronóstico en los pacientes con enfermedad coronaria.

En esta revisión, los autores resumen los efectos de la edad sobre la función endotelial y los mecanismos responsables con la intención de abrir nuevas perspectivas en el ámbito de la investigación de nuevas opciones de terapia.

Función y disfunción del endotelio: definición y valoración

La disfunción del endotelio es un trastorno funcional y reversible que obedece a una biodisponibilidad anormal del ON. La disfunción del endotelio no es sinónimo de daño endotelial; en este último caso hay una alteración anatómica.

El ON interviene en la modulación del tono vascular, de la fibrinólisis endógena y de la inflamación vascular; sin embargo, la mejor manera de estudiar la disponibilidad del ON es mediante la valoración del flujo sanguíneo. Por lo tanto, la mayoría de los estudios utilizan la reactividad vascular como un marcador indirecto de la funcionalidad del endotelio y, de hecho, es posible activar o inhibir las células endoteliales de diversas regiones y medir los cambios vasculares inducidos por estímulos experimentales.

Las células endoteliales pueden ser activadas por medio de agonistas: acetilcolina, bradicinina, sustancia P y serotonina, entre otros, o por el estrés mecánico. Las vías metabólicas dependientes del endotelio también pueden bloquearse en forma específica. Para establecer conclusiones definitivas es importante analizar en conjunto los resultados obtenidos en los estudios que evaluaron diferentes lechos vasculares en respuesta a diversos estímulos.

Envejecimiento y función endotelial

Numerosos trabajos analizaron las consecuencias de la edad sobre la función del endotelio en el lecho coronario y en la vasculatura periférica. En los pacientes sin arteriosclerosis coronaria confirmada por angiografía, el envejecimiento se asocia con un trastorno progresivo en la función del endotelio en las arterias epicárdicas de gran calibre y en la microcirculación coronaria. No obstante, en la mayoría de estos trabajos no se tuvieron en cuenta otros factores de riesgo cardiovascular.

En cambio, los trabajos que evaluaron la función del endotelio en la circulación periférica por lo general brindaron indicios más directos. La determinación de la vasodilatación en el antebrazo, en respuesta a la compresión mecánica y a la infusión intrabraquial de vasodilatadores dependientes del endotelio (acetilcolina o metacolina), permitió detectar trastornos progresivos en la vasodilatación en respuesta a la acetilcolina en relación con la edad. Por el contrario, la respuesta al nitroprusiato de sodio -un vasodilatador independiente del endotelio- se afecta poco con la edad. El ajuste según otros factores de confusión permitió confirmar que el envejecimiento representa un factor predictivo independiente de disfunción endotelial en la microcirculación periférica. Por su parte, se ha visto que en los individuos sanos, la vasodilatación dependiente del endotelio en la arteria braquial, valorada con la dilatación mediada por el flujo (DMF), disminuye progresivamente con el avance de los años en los hombres y en las mujeres, aunque en ellas el trastorno se observa con 10 años de retraso. Los resultados del Framingham Heart Study confirmaron estas observaciones.

Mecanismos responsables de la disfunción del endotelio en relación con el envejecimiento

Las modificaciones en la biodisponibilidad del ON se evaluaron mediante el flujo del antebrazo en respuesta a la infusión intrabraquial de L-arginina, el precursor del ON y de NG-mono-metil-L-arginina (L-NMMA) que bloquea la actividad de la ONSe. En una investigación se observó que en los adultos de menos de 30 años, la infusión de L-arginina no ejerce ningún efecto, mientras que la L-NMMA inhibe casi por completo la respuesta a la acetilcolina, datos que sugieren que la vía del ON de la L-arginina y que la biodisponibilidad del ON están conservadas. En los sujetos de 31 a 60 años, la infusión de L-arginina normaliza la respuesta a la acetilcolina, y la magnitud de la inhibición asociada con la L-NMMA declina progresivamente con la edad. Por último, en los individuos de más de 60 años, la L-arginina aumenta pero no normaliza la respuesta a la acetilcolina y la L-NMMA carece casi de efectos. En conjunto, los resultados del estudio indican que en los sujetos sanos, la disfunción del endotelio asociada con el envejecimiento se caracteriza por trastornos progresivos en la vía de la L-arginina del ON, reversibles con la administración de L-arginina, al menos hasta los 60 años. Posteriormente, la biodisponibilidad del ON parece estar mucho más comprometida.

La producción excesiva de ERO tendría un papel fundamental en la menor biodisponibilidad de ON, en relación con la edad. Se ha visto que la administración intrabraquial de vitamina C -aunque no afecta la función del endotelio en los sujetos jóvenes- es capaz de restaurar los trastornos de la vasodilatación en respuesta a la acetilcolina y la respuesta a la L-NMMA en los sujetos de más de 60 años. En otras palabras, en los individuos sanos, la producción de ERO se asocia con anormalidades en la vasodilatación dependiente del endotelio sólo en los sujetos de 60 años o más.

La ciclooxigenasa y la NADPH-oxidasa son enzimas cruciales en la producción de ERO. Un estudio mostró que el transporte de la L-arginina no se compromete con la edad en los individuos sanos; tampoco hay una mayor degradación por la arginasa. Por lo tanto, la deficiencia del sustrato no sería una causa importante. Sin embargo, la administración de tetrahidrobiopterina (BH4), un cofactor de la ONSe, se asocia con un aumento de la DMF en los ancianos. La deficiencia de la BH4 podría explicar, al menos en parte, la menor producción de ON en relación con la edad. Por otro lado, la señalización por vía de la endotelina-1 aumenta en los individuos de edad avanzada y contribuiría a la vasoconstricción en las arterias periféricas.

Relevancia clínica de la disfunción del endotelio durante el envejecimiento

La disfunción endotelial es un trastorno subyacente común en varias situaciones que elevan el riesgo cardiovascular; por ejemplo, hipertensión, hipercolesterolemia, diabetes y tabaquismo. Además, es un mecanismo patogénico habitual en la enfermedad arteriosclerótica y predice eventos cardiovasculares en los pacientes con factores de riesgo. El ON y los factores vasoconstrictores dependientes del endotelio ejercen efectos opuestos sobre el tono vascular y sobre otros mecanismos importantes, entre ellos, agregación plaquetaria, proliferación y migración de las células del músculo liso, expresión de moléculas de adhesión en los monocitos, trombosis y formación de las placas de ateroma. Por lo tanto, la disfunción del endotelio es un proceso subyacente crucial en la aterogénesis, y diversos trabajos han confirmado su asociación con los marcadores de daño vascular arteriosclerótico. Por ejemplo, se encontró una relación directa entre el mayor espesor de la íntima y de la media en la carótida común (un marcador no invasivo de arteriosclerosis y un factor predictivo de enfermedad coronaria y cerebrovascular) y el compromiso del endotelio en la microcirculación del antebrazo, en pacientes hipertensos y en la macrocirculación braquial en los enfermos con arteriosclerosis coronaria. Los resultados fueron confirmados en el Cardiovascular Risk in Young Finns Study, en el cual se comprobó que la DMF en la arteria braquial se correlaciona en forma inversa con el espesor de la íntima y de la media después de considerar la edad, el sexo, el tamaño de los vasos braquiales y diversos factores de riesgo. En otro estudio, la disfunción del endotelio se asoció independientemente con las placas de la carótida en hombres y mujeres de edad avanzada, de varias etnias.

La disfunción del endotelio en la microcirculación intracerebral también participaría en los infartos lacunares, trastornos involucrados en el deterioro cognitivo y en la demencia. Sin embargo, hasta la fecha ningún estudio evaluó la asociación entre la función endotelial periférica y las lesiones cerebrales.

En términos del pronóstico cardiovascular, un metanálisis reciente, que abarcó alrededor de 2 500 pacientes con enfermedad coronaria o con un riesgo cardiovascular elevado, reveló que la disfunción endotelial en el lecho coronario o en la circulación periférica es un marcador predictivo de eventos cardiovasculares, independientemente de la presencia de los factores convencionales de riesgo. Sin embargo, estas conclusiones por el momento parecen apresuradas en virtud del escaso número de trabajos evaluados y de la falta de controles apropiados. De ser así, la corrección de la disfunción endotelial podría mejorar el pronóstico cardiovascular.

Un trabajo en mujeres posmenopáusicas con hipertensión y disfunción del endotelio tratadas con antihipertensivos mostró que la mejoría en la DMF a los 6 meses se asociaba con una incidencia significativamente más baja de eventos cardiovasculares a los 10 años en comparación con las enfermas sin recuperación de la función endotelial luego del tratamiento con antihipertensivos, a pesar de que en ambos grupos se comprobó un descenso similar de la presión arterial. Estas observaciones sugieren que la mejoría de la función del endotelio podría ser una opción válida para reducir el riesgo de eventos cardiovasculares, con independencia de los beneficios asociados con la corrección de otros factores de riesgo.

¿Es reversible la disfunción del endotelio asociada con el envejecimiento?

Además de las intervenciones farmacológicas, diversas medidas generales podrían contribuir a la mejoría de la función endotelial. El ejercicio físico dinámico podría ser un factor muy ventajoso en este sentido.

Conclusiones

Es posible que, en un futuro, la valoración del riesgo cardiovascular sea un aspecto de máxima importancia a medida que la expectativa de vida y la cantidad de sujetos de edad avanzada aumentan. La disfunción del endotelio en relación con la edad depende de trastornos asociados con la producción de ON y con la generación de factores vasoconstrictores dependientes del endotelio, esencialmente ERO que reducen la biodisponibilidad del ON. Cualquier intervención que revierta o retrase la disfunción endotelial asociada con el envejecimiento será bienvenida. Por ahora, la actividad física regular representa una excelente estrategia en este sentido, ya que evitaría la agresión oxidativa, concluyen los expertos.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica