Analizan los efectos del fenofibrato en los pacientes con hipertrigliceridemia primaria

• AUTOR : Kon Koh K, Quon M, Shin E y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Effect of Fenofibrate Therapy on Circulating Adipocytokines in Patients with Primary Hypertriglyceridemia
• CITA : Atherosclerosis 214(1):144-147, Ene 2011
• MICRO : En los pacientes con hipertrigliceridemia primaria, el tratamiento con fenofibrato mejora la función endotelial, la inflamación y la sensibilidad a la insulina; los efectos no parecen estar relacionados con los cambios en el índice de masa corporal.

Introducción

Diversos trabajos clínicos sugirieron que los efectos vasculares de los fibratos podrían participar en la disminución de los eventos cardiovasculares y en la mejoría del metabolismo de los hidratos de carbono y de los lípidos. La liberación alterada de óxido nítrico (NO) por el endotelio, un trastorno que se observa en los pacientes con síndrome metabólico y con otras comorbilidades con resistencia a la insulina, es el hallazgo patognomómico de la disfunción endotelial. El endotelio disfuncional se asocia con la reducción del flujo circulatorio y la liberación de sustratos y hormonas, importantes para la homeostasis metabólica. La información en conjunto sugiere que la mejoría de la función endotelial podría mejorar la sensibilidad a la insulina (SI) y que éste sería uno de los mecanismos por los cuales el fenofibrato contribuye en la disminución de la incidencia de enfermedad coronaria.

Los sujetos con dislipidemia, síndrome metabólico o enfermedad aterosclerótica por lo general presentan aumento de la masa grasa corporal. La adiponectina y la leptina son liberadas por el tejido adiposo; ambas tendrían una participación decisiva en la formación y en la progresión de las placas de ateroma.

La resistina promueve, en forma directa, la activación endotelial y la expresión de moléculas de adhesión y quimioquinas. Por este motivo, es razonable considerar que la adiponectina, la leptina y la resistina intervienen en la interacción entre las vías metabólicas, la inflamación y la progresión acelerada de la enfermedad vascular.

El objetivo de la presente investigación fue evaluar los efectos de la terapia con fenofibrato sobre la disfunción del endotelio y analizar el perfil de las adipoquinas en los pacientes con hipertrigliceridemia.

Pacientes y métodos

La investigación tuvo un diseño aleatorizado, a simple ciego, transversal y controlado con placebo. Fueron excluidos los pacientes con hipertensión moderada a grave, diabetes no controlada, síndrome nefrótico, hipotiroidismo y enfermedad coronaria o enfermedad vascular periférica.

Los 55 pacientes con hipertrigliceridemia primaria (> 150 mg/dl) fueron asignados a tratamiento con 160 mg diarios de fenofibrato o placebo durante 8 semanas. La segunda fase de terapia comenzó inmediatamente después de la primera, sin un período libre de medicación. Cincuenta y tres pacientes completaron la investigación.

Para la determinación de los niveles del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa), de la adiponectina, la leptina y la resistina se tomaron muestras de sangre por enzimoinmunoensayo (ELISA). También se valoró la concentración de la proteína C reactiva (PCR) ultransensible y los niveles plasmáticos de la insulina y de la hemoglobina glucosilada (HbA1c). El Quantitative Insulin-Sensitivity Check Index (QUICKI) se calculó a partir de los logaritmos de la concentración de la insulina (en µU/ml) y de la glucosa (en mg/dl). Los pacientes también fueron sometidos a estudio ultrasonográfico de la arteria braquial derecha.

Las comparaciones estadísticas entre los dos grupos de tratamiento se realizaron con las pruebas de la t y de Wilcoxon.

Resultados

La concentración basal de colesterol total, triglicéridos, colesterol asociado a lipoproteínas de baja y alta densidad (HDLc), colesterol no asociado a lipoproteínas de alta densidad (no-HDLc), apolipoproteína (apo) B y apoA-I fue de 195 mg/dl, 308 mg/dl, 93 mg/dl, 40 mg/dl, 155 mg/dl, 102 mg/dl y 137 mg/dl, respectivamente. Los pacientes tenían 54.1 años en promedio y el 59% era de sexo masculino. El índice de masa corporal (IMC) fue de 25.4 kg/m2 en promedio.

Respecto del placebo, el tratamiento con fenofibrato se asoció con la disminución del no-HDLc, la apoB y el nivel de triglicéridos, y con el aumento del HDLc y de la apoA-I (p < 0.001 en todos los casos). Además, el fenofibrato indujo un incremento significativo del 55% (p < 0.001) en la vasodilatación mediada por el flujo en respuesta a la hiperemia, en comparación con el placebo (Tabla 1).

El fenofibrato se acompañó de la disminución sustancial en los niveles de fibrinógeno (del 9%; p < 0.001 en comparación con el placebo) y de la PCR (1.10 a 0.90 mg/dl; p = 0.004). También indujo la reducción del 6% en la concentración del TNF-alfa (p = 0.014). En cambio, en comparación con el placebo, el fenofibrato no motivó cambios significativos en la HbA1c ni en los niveles de insulinemia y glucemia en ayunas.

Se comprobó una correlación significativa entre los niveles basales de la adiponectina y de la insulina (r = – 0.300; p = 0.029) o del QUICKI (r = 0.319, p = 0.020). La concentración inicial de la leptina se correlacionó con la insulina (r = 0.341; p = 0.013) y con el QUICKI (r = – 0.295; p = 0.032), mientras que los niveles basales de la resistina se asociaron en forma significativa con la PCR (r = 0.458; p < 0.001).

Respecto del placebo, el fenofibrato aumentó considerablemente, en un 17%, los niveles de la adiponectina (p = 0.001) y en un 4% la SI (p = 0.009), mientras que redujo en un 4% los niveles plasmáticos de la leptina (p = 0.022) y en un 10% de la resistina (p = 0.001). Se comprobaron correlaciones significativas entre los cambios (en porcentajes) de los niveles de la adiponectina y del HDLc (r = 0.305; p = 0.026) y el QUICKI (r = 0.279; p = 0.043). También se observaron asociaciones importantes entre las modificaciones en la concentración de la leptina y los cambios en el QUICKI (r = – 0.280; p = 0.042).

En los ratones, señalan los autores, los receptores activados por el factor proliferador de los peroxisomas (PPAR) disminuyen la inflamación, estimulan la expresión de los receptores de la adiponectina AdipoR-1 y AdipoR-2 y disminuyen la expresión del ARN mensajero del TNF-alfa, una citoquina que inhibe la adiponectina. Sin embargo, en la presente investigación no se encontraron correlaciones significativas entre los cambios de estos parámetros, en asociación con el tratamiento con fenofibrato.

Discusión

En el presente estudio, el tratamiento con fenofibrato mejoró significativamente la variable principal de análisis: la vasodilación mediada por el flujo en respuesta a la hiperemia. Los niveles de los marcadores proinflamatorios también disminuyeron con el tratamiento con fenofibrato. Además, este agente indujo el incremento de la adiponectina, la disminución de la leptina y de la resistina y mejoró la SI.

La adiponectina es una citoquina liberada por las células adiposas con efectos metabólicos y vasculares similares a los de la insulina; por lo tanto, el aumento de la adiponectina podría mejorar la SI y la función del endotelio. Es posible que los efectos del fenofibrato sobre la SI estén mediados, al menos en parte, por el aumento de la adiponectina; de hecho, en el presente trabajo se comprobó una fuerte correlación entre los cambios en ambos factores. Más aún, la administración de fenofibrato durante 2 meses indujo el aumento de la concentración de la adiponectina sin cambios en el peso corporal, una situación que sugiere que el fármaco modifica en forma directa los niveles de la adiponectina y, así, mejora la función del endotelio y la resistencia a la insulina, independientemente de las modificaciones en la masa grasa. Aunque en los modelos murinos, los PPAR-alfa disminuyen la inflamación, estimulan la expresión de la adiponectina y reducen la del TNF-alfa, en el presente trabajo no se observaron correlaciones entre los cambios en los niveles plasmáticos de la adiponectina y las modificaciones en la PCR o el TNF-alfa.

En un modelo murino de diabetes tipo 2, el tratamiento con fenofibrato indujo la reducción de la insulinemia en ayunas, los niveles de la leptina y la adiposidad abdominal y esquelética y mejoró la SI; en la presente investigación, el fenofibrato se asoció con la disminución de la leptina y con el aumento de la SI. Se constataron correlaciones significativas entre los cambios en la leptina, la insulina y el QUICKI, sin que se produjeran cambios importantes en el IMC. Por lo tanto, agregan los autores, es posible que el fenofibrato modifique de manera directa la concentración de la leptina, independientemente de la adiposidad.

En el síndrome metabólico, la resistina podría estar asociada con la enfermedad cardiovascular; de hecho, su concentración se asocia con la presencia y la gravedad de la enfermedad coronaria. En este estudio, el fenofibrato redujo considerablemente los niveles de la resistina; sin embargo, ésta no se correlacionó con la insulinemia en ayunas, la SI o el IMC.

Aunque en el Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD), el tratamiento no se asoció con cambios favorables y significativos en términos de la evolución cardiovascular, en el subgrupo con un nivel triglicéridos ≥ 204 mg/dl y con HDLc por debajo de 34 mg/dl, el agregado de fenofibrato al tratamiento con simvastatina indujo una reducción adicional del 31% en la incidencia de eventos cardiovasculares en comparación con los pacientes tratados sólo con simvastatina. Asimismo, en un metanálisis de 18 estudios clínicos, el tratamiento con fibratos disminuyó el riesgo de eventos cardiovasculares graves, esencialmente mediante la prevención de los eventos coronarios.

En conclusión, respecto del placebo, el fenofibrato mejora considerablemente la vasodilatación mediada por el flujo, reduce los niveles de las citoquinas proinflamatorias, aumenta la concentración de la adiponectina y disminuye los niveles de la leptina y de la resistina; también se asocia con una mejoría de la SI. La combinación de los efectos favorables mencionados, en pacientes con hipertrigliceridemia primaria, podría tener consecuencias clínicas muy significativas, afirman por último los autores.

Ref : CARDIO, LIPOMAX.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología