Analizan los Efectos del Fenofibrato sobre los Marcadores de Oxidación

• AUTOR : Dong Y, Steffen B, Tsai M y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Effects of Fenofibrate on Plasma Oxidized LDL and 8-Isoprostane in a sub-Cohort of GOLDN Participants
• CITA : Atherosclerosis 214(2):422-425, Feb 2011
• MICRO : El tratamiento a corto plazo con fenofibrato reduce el estrés oxidativo; la disminución de las partículas oxidadas de baja densidad y del 8-isoprostano P es mayor aún en los individuos con los niveles basales más elevados. Es posible que estos efectos participen en la disminución de los eventos cardiovasculares en asociación con el tratamiento.

Introducción

El fenofibrato, al igual que otros fibratos, es un fármaco que se utiliza para evitar la aterosclerosis y para reducir la incidencia de enfermedad coronaria. Diversos trabajos demostraron que este fármaco desciende el nivel de triglicéridos y eleva la concentración de las lipoproteínas de alta densidad (HDL). No obstante, los resultados sobre los beneficios clínicos asociados con el tratamiento con los diferentes fibratos no han sido homogéneos. En un trabajo, el gemfibrozil redujo significativamente el riesgo de enfermedad cardiovascular en los pacientes con niveles bajos de HDL y con una concentración alta de triglicéridos. Por el contrario, los resultados del FIELD y del ACCORD no avalan los beneficios sugeridos en términos de la reducción de eventos cardiovasculares primarios. Sin embargo, los análisis secundarios en subpoblaciones específicas de pacientes revelaron efectos favorables en asociación con el uso de los fibratos. Los resultados discordantes sugieren que los fibratos modifican los factores de riesgo cardiovascular y de enfermedad coronaria, no sólo mediante los cambios en los triglicéridos y en las HDL. Los marcadores del estrés oxidativo -lipoproteínas de baja densidad oxidadas (LDLox) y 8-isoprostano (8-isoP)- serían de máxima importancia en este sentido.

Los pacientes con enfermedad cardiovascular y enfermedad coronaria presentan aumento del estrés oxidativo, a juzgar por los niveles elevados de las LDLox y del 8-isoP. Las LDLox son consecuencia de la oxidación de las LDL y representan un marcador biológico indudable del estrés oxidativo y un elemento esencial en la aparición de las lesiones de ateroma. Además, es sabido que las LDLox intervienen en la inflamación que aparece en el espacio subendotelial. Las LDLox son marcadores del estrés oxidativo, intervienen en la inflamación y están presentes en las lesiones ateroscleróticas; por ende, estas partículas podrían representar un objetivo terapéutico interesante, por ejemplo, para el fenofibrato.

El 8-isoP similar a la prostaglandina es el producto final estable de la conversión no enzimática del ácido araquidónico; se lo considera un marcador de la oxidación de los lípidos y del estrés oxidativo. Aunque se desconoce si el 8-isoP participa directamente en el daño celular mediado por el estrés oxidativo y en la inflamación, el isoprostano se localiza en las células espumosas y en las placas de ateroma. Aunque las estatinas reducen los niveles del 8-isoP, los efectos del fenofibrato todavía no se conocen.

En el presente estudio, los autores analizaron los efectos a corto plazo del fenofibrato sobre el 8-isoP y las LDLox en un subgrupo de participantes de la Genetics of Lipid Lowering Drugs and Diet Network (GOLDN).

Pacientes y métodos

El estudio GOLDN fue una investigación familiar realizada en 2 centros de los EE.UU. (Minneapolis y Salt Lake City). La mayoría de los participantes fueron caucásicos de origen europeo. El objetivo principal del GOLDN fue evaluar la interacción entre los factores genéticos y ambientales en la respuesta al tratamiento con fenofibrato.

Los participantes completaron una etapa inicial de rastreo de 4 semanas, durante la cual se les solicitó que interrumpieran la medicación hipolipemiante. Los participantes recibieron 160 mg diarios de fenofibrato durante 28 días; se tomaron muestras de sangre antes y después de la terapia.

En la presente investigación se incluyeron 96 pacientes con hipertrigliceridemia (> 150 mg/dl); en este caso, el fenofibrato es una opción muy útil de tratamiento. Debido a que en esta cohorte no se pudieron realizar las mediciones de 8-isoP se incluyeron otros 92 participantes en que se dispuso de información sobre el 8-isoP y las LDLox.

En las muestras de sangre se valoró la concentración del colesterol, el colesterol asociado a lipoproteínas de alta y baja densidad (HDLc y LDLc, respectivamente) y de los triglicéridos. La concentración plasmática de las LDLox se conoció mediante enzimoinmunoensayo con anticuerpos monoclonales, que reconocen determinantes antigénicos diferentes en la molécula de la apolipoproteína B oxidada. El 8-isoP se separó de otros icosanoides y de otras sustancias de interferencia; sus niveles se determinaron con enzimoinmunoanálisis. La población se clasificó en terciles según los valores basales de triglicéridos, LDLox y 8-isoP.

Las diferencias entre los grupos antes del tratamiento y después de éste se conocieron con la prueba t.

Resultados

El tratamiento con fenofibrato se asoció con la disminución significativa promedio del 42.3% en los niveles de los triglicéridos (p < 0.0001); sin embargo, la magnitud de la disminución se correlacionó fuertemente con los niveles basales de esta fracción, desde un 24.6% en los pacientes del primer tercil hasta un 46.6% en los sujetos del tercer tercil.

La terapia con fenofibrato también se acompañó de una reducción de las LDLox del 9.8% (p < 0.0001) en promedio; las reducciones se comprobaron en todos los terciles de LDLox (Figura 1). Al igual que con los triglicéridos, la magnitud del descenso dependió de los niveles basales: una disminución significativa promedio del 7.2% en el primer tercil (p = 0.0096), del 8.5% en el segundo tercil (p = 0.0019) y del 12.1% en el tercer tercil 3 (p < 0.0001).

Los participantes tratados con fenofibrato presentaron una reducción significativa promedio del 12.6% del 8-isoP. No obstante, los efectos fueron diferentes según los niveles basales: los pacientes con la concentración inicial más baja (tercil 1) tuvieron un aumento significativo del 32.7% (p = 0.0201), mientras que en los sujetos del tercil 3 se constató una reducción sustancial del 34.4% (p < 0.0001). En el tercil 2 no se observaron diferencias significativas. En general, los pacientes con los niveles basales más altos de triglicéridos y de los marcadores del estrés oxidativo mostraron las reducciones más importantes luego del tratamiento con fenofibrato.

Se comprobó una correlación positiva entre los niveles de las LDLox y de las LDL antes del tratamiento, con un coeficiente de correlación de 0.653; en cambio, no se observó correlación alguna entre ambos parámetros después del tratamiento. No se encontraron asociaciones entre la concentración del 8-isoP y de las LDLox.

El tratamiento con fenofibrato se asoció con un aumento no significativo de 0.452 nm del tamaño de las partículas LDL. Si bien se comprobaron asociaciones inversas entre el tamaño de las partículas LDL y los niveles de las LDLox al inicio (-0.464; p < 0.0001) del tratamiento con fenofibrato y después de éste (-0.327; p < 0.0001), no se encontraron correlaciones entre el cambio de tamaño de las partículas LDL y de los niveles de las LDLox.

Discusión

En este estudio se analizó específicamente el efecto del tratamiento a corto plazo con fenofibrato sobre dos marcadores de oxidación, las LDLox y el 8-isoP. El fenofibrato se asoció con la reducción significativa de los triglicéridos y de las LDLox. Los beneficios más importantes se comprobaron en los individuos con los niveles basales más altos; en cambio, la reducción del 8-isoP sólo se observó en los pacientes con las concentraciones iniciales más elevadas del marcador.

El fenofibrato se utiliza sobre todo en los pacientes con hipertrigliceridemia; los hallazgos de la presente investigación confirmaron que los efectos del fármaco están relacionados en forma directa con los niveles iniciales de los triglicéridos. El mismo fenómeno se constató para los marcadores de oxidación. Es posible, añaden los autores, que la disminución de las LDLox tenga que ver con modificaciones en la glutatión peroxidasa 1 (GPx1) y con la paraoxonasa 1 (PON1). De hecho, con anterioridad un grupo demostró que el tratamiento con fenofibrato se asocia con un aumento del 80% en la actividad de la GPx1 y con disminución de las LDLox. Por su parte, los resultados de otra investigación indicaron que el incremento de la actividad y de la concentración de la PON1 se correlaciona negativamente con la reducción de las LDLox; además de los efectos del fenofibrato sobre estas dos enzimas, el fármaco aumenta el tamaño de las partículas LDL, con lo cual éstas se tornan menos susceptibles a la oxidación. Sin embargo, se requieren más estudios para establecer conclusiones firmes en este sentido.

Se encontraron efectos paradójicos del fenofibrato sobre el 8-isoP según los niveles basales del marcador. Se constató un aumento moderado pero significativo en los sujetos en el tercil más bajo por mecanismos que todavía no se comprenden bien y un descenso importante del 34% en los pacientes con los niveles más elevados.

Esta amplia investigación confirmó que el fenofibrato reduce el estrés oxidativo y por primera vez se demostró que el tratamiento a corto plazo se asocia con la disminución de los niveles del 8-isoP. Al igual que con los triglicéridos, las reducciones más importantes del 8-isoP y de las LDLox se producen en los pacientes con los niveles basales más altos; los estudios futuros deberán evaluar las consecuencias clínicas de estas modificaciones, concluyen los especialistas.

Ref : CARDIO, LIPOMAX.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología