Analizan los Posibles Mediadores Involucrados en la Obstrucción Bronquial Inducida por el Ejercicio en los Niños con Asma

• AUTOR : Carraro S, Corradi M, Baraldi E y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Exhaled Breath Condensate Cysteinyl Leukotrienes Are Increased in Children with Exercise-Induced Bronchiconstriction
• CITA : Journal of Allergy and Clinical Immunology 115(4):764-770, Abr 2005
• MICRO : Los niveles de los cisteinil leucotrienos están aumentados en el condensado del aire exhalado en los niños con asma y con obstrucción bronquial inducida por el ejercicio. Además, la concentración se correlaciona con la magnitud del descenso del flujo espiratorio forzado en el primer segundo, en respuesta a la actividad física.

Introducción

En el 70% al 80% de los pacientes con asma hay hiperreactividad bronquial e inflamación de la vía aérea que se manifiestan como broncoconstricción inducida por el ejercicio (BIE). La BIE es más común en los niños y en los adultos jóvenes ya que estos enfermos son los que con mayor frecuencia realizan actividad física. Aunque la BIE suele ser autolimitada, una minoría de pacientes puede presentar exacerbaciones graves, inclusive fatales, en asociación con las actividades deportivas, tal como lo ha sugerido un estudio reciente.

Los mecanismos involucrados en la BIE no se conocen con exactitud pero existen dos teorías principales: la hipótesis térmica considera que el enfriamiento y el calentamiento de la vía aérea ocasionan hiperemia reactiva, edema y obstrucción bronquial, mientras que la hipótesis osmótica sugiere que la pérdida de calor y de agua en el lecho bronquial induce hiperosmolaridad de la vía aérea y desgranulación de las células cebadas con la liberación de mediadores inflamatorios de acción rápida, entre ellos histamina y leucotrienos (LT). No obstante, es posible que ambos procesos estén involucrados en la BIE.

Los eosinófilos también participarían en la BIE; estas células producen y liberan cisteinil leucotrienos (C-LT) y se ha visto que el descenso del flujo espiratorio forzado en el primer segundo (VEF1) después del ejercicio se correlaciona directamente con el recuento basal de eosinófilos en el esputo.

La información en conjunto avala la participación de los LT en la BIE; dos trabajos demostraron un aumento de los niveles del LTE4 en la orina de los pacientes asmáticos, después del ejercicio. Además, el tratamiento con los antagonistas de los LT protege contra la aparición de la BIE. No obstante, añaden los autores, la protección que confieren estos fármacos no se observa en todos los enfermos, un fenómeno que sugiere que otros mediadores o mecanismos están involucrados en la patogenia de la BIE. En este contexto, algunos estudios revelaron una relación entre los niveles del óxido nítrico (NO) en el aire exhalado y la BIE; por ende, el NO podría ser otro mediador importante en dicho trastorno.

La mayoría de los estudios evaluó los niveles de los LT en la sangre o en la orina y por lo tanto podrían reflejar la producción sistémica -y no pulmonar- de los icosanoides. El estudio del condensado del aire exhalado (CAE) permite determinar en forma no invasiva la concentración de diversos mediadores y metabolitos en muestras obtenidas directamente de la vía aérea.

Mediante el análisis del CAE, la acidificación bronquial surgió como una nueva teoría para explicar la BIE. La acidopnea es un hallazgo común en los enfermos con exacerbaciones asmáticas; el trastorno desaparece luego del tratamiento con corticoides y parece correlacionarse con la inflamación bronquial. El amoníaco producido por las células epiteliales de la vía aérea tendría un papel decisivo en el mantenimiento del pH.

En la presente investigación, los autores analizaron la concentración de los C-LT, del LTB4 y del amoníaco en el CAE y la fracción exhalada de NO (FeNO) en niños asmáticos con BIE y sin BIE; además, determinaron si la gravedad de la BIE está asociada con dichos mediadores.

Pacientes y métodos

Se estudiaron 19 pacientes de 7 a 18 años con diagnóstico de asma según los criterios clínicos y funcionales internacionales. Los enfermos no debían haber presentado una exacerbación asmática ni debían haber estado internados por asma en los últimos 2 meses. Se excluyeron los pacientes con infecciones del tracto respiratorio en las 3 semanas previas al estudio. Once participantes tenían asma leve a moderada persistente y estaban tratados con corticoides inhalatorios (CI: budesonida o fluticasona) en dosis bajas o intermedias desde al menos 2 meses antes; los 8 niños restantes tenían asma leve intermitente y no recibían CI. Ningún participante había recibido antagonistas de los receptores de LT. Si bien los enfermos utilizaban beta2 agonistas a demanda, la medicación se interrumpió 24 horas antes del estudio.

Todos los enfermos eran atópicos y presentaban sensibilización frente a diversos aeroalérgenos; ningún paciente con alergia al polen fue estudiado en la época de polinización. El grupo control estuvo integrado por 14 niños sanos, sin infecciones respiratorias en las 4 semanas anteriores.

En todos los participantes se realizó examen físico, se determinó la FeNO y se realizó CAE para la valoración de los niveles de los C-LT, del LTB4 y del amoníaco; luego de las evaluaciones realizaron una prueba estandarizada de ejercicio en la cinta ergométrica. Los pacientes con BIE (disminución del VEF1 del 12% o mayor después del ejercicio) recibieron tratamiento durante 3 días con montelukast (5 mg en los niños de menos de 13 años y 10 mg en los enfermos de más edad); luego del tratamiento, los estudios se repitieron. Se efectuaron espirometrías antes de la prueba de ejercicio, al minuto y a los 3, 9, 15 y 20 minutos de completada dicha prueba. El análisis estadístico incluyó pruebas de Kruskal-Wallis, de Mann-Whitney y de Spearman.

Resultados

Once de los 19 pacientes con asma presentaron un descenso del VEF1 del 12% o mayor después del ejercicio (grupo con BIE); los restantes 8 enfermos no tuvieron BIE. Nueve de los 11 enfermos con BIE repitieron los estudios después del tratamiento con montelukast.

Al inicio, la concentración de los C-LT en el CAE fue significativamente mayor en los pacientes con asma y con BIE en comparación con los niños con asma sin BIE y de los controles (p < 0.05 y p < 0.001, respectivamente). No se registraron diferencias importantes en los niveles de los C-LT en el CAE entre los pacientes asmáticos sin BIE y los controles.

Tampoco se encontraron diferencias entre los 3 grupos en la concentración del LTB4 en el CAE.

Después de 3 días de tratamiento con montelukast, los niveles de los C-LT se redujeron en un 32% en promedio (sin embargo, la diferencia no fue estadísticamente significativa). Luego de la terapia con montelukast, las diferencias en la concentración de los C- LT entre los niños con BIE y los controles desaparecieron.

Los niveles de amoníaco en el CAE fueron significativamente mayores en los niños sanos respecto de los enfermos con asma y con BIE (p < 0.01) y de los pacientes con asma sin BIE (p < 0.05). En cambio, no se encontraron diferencias en la concentración de amoníaco en el CAE entre los niños con BIE y sin BIE.

Al inicio, la FeNO fue significativamente más alta en los pacientes asmáticos respecto de los controles (p < 0.001); en los niños con BIE no se observaron cambios en la FeNO después del tratamiento con montelukast.

El VEF1 basal fue similar en los participantes de los 3 grupos; sin embargo, el flujo espiratorio forzado medio (FEF25%-75%) fue sustancialmente inferior en los niños con BIE respecto de los pacientes sin BIE y de los controles; en cambio, no se registraron diferencias en este parámetro entre los niños sin BIE y los controles.

El tratamiento con montelukast durante 3 días se asoció con una reducción significativa del descenso del VEF1 después del ejercicio (21%; p < 0.01); 3 de los 9 pacientes con BIE dejaron de presentar BIE luego de la terapia. Por el contrario, el tratamiento no indujo cambios importantes en el FEF25%-75%.

En la totalidad de los enfermos con asma, la disminución máxima del VEF1 después del ejercicio se correlacionó fuertemente con los niveles de los C-LT pero no con la concentración del LTB4 o del amoníaco. También se comprobó una correlación significativa entre la FeNO basal y la reducción máxima del VEF1 después del ejercicio. No se encontraron correlaciones sustanciales entre la disminución máxima del VEF1 después del ejercicio, el VEF1 basal o el FEF25%-75% basal. Tampoco se encontraron correlaciones entre los niveles iniciales de los C-LT y los valores de la FeNO. Después de 3 días de tratamiento con montelukast no se observó correlación alguna entre el cambio en los niveles de los C-LT y la modificación del VEF1, el descenso máximo del VEF1 y la FeNO.

Discusión

Los resultados de la presente investigación demuestran que en los pacientes con asma y BIE, los niveles de los C-LT en el CAE son significativamente más altos respecto de los observados en los pacientes asmáticos sin BIE y en los controles. Más aún, se encontró una correlación positiva entre la concentración basal de los C-LT y el descenso máximo del VEF1 después del ejercicio. Estos hallazgos, señalan los autores, sugieren que los icosanoides tienen un papel patogénico en la BIE.

Aunque los mecanismos responsables de la BIE todavía no se conocen, es posible que la hiperosmolaridad relacionada con el enfriamiento y la sequedad de la mucosa se asocie con la desgranulación de las células cebadas y la liberación de mediadores inflamatorios; los LT son broncoconstrictores mucho más fuertes que la histamina. Diversos trabajos previos avalan la hipótesis osmótica; de hecho se constató un aumento de la excreción urinaria del LTE4 después del ejercicio, tanto en adultos como en niños.

El tratamiento con anti LT ejerce un efecto protector contra la BIE. Las observaciones de los trabajos previos y de la presente investigación confirman la participación de los C-LT en la BIE.

Los LT, añaden los expertos, son producidos esencialmente por las células cebadas, los macrófagos y los eosinófilos. Un estudio reveló que la mayor liberación deLT por los eosinófilos activados puede ocasionar obstrucción de la vía aérea; otro trabajo reveló que la intensidad de la inflamación eosinofílica contribuye con la reactividad al ejercicio. Además, el recuento de los eosinófilos en el esputo es mayor en los individuos con asma y BIE y se correlaciona con el descenso máximo del VEF1.

En el presente trabajo, la concentración de los C-LT fue mayor en los niños con asma y BIE y se comprobó una correlación positiva entre los niveles de los C-LT y la disminución máxima del VEF1 después de la actividad física. En opinión de los autores, la mayor cantidad de C-LT en el CAE en condiciones basales se asociaría con mayor obstrucción bronquial en respuesta al ejercicio. Las diferencias encontradas con otras investigaciones podrían obedecer al hecho de que en esta ocasión, los niveles de los C-LT se valoraron en el CAE, un mejor indicador de la inflamación pulmonar respecto de la sangre o la orina.

En los enfermos con BIE, el tratamiento durante 3 días con montelukast redujo la disminución máxima del VEF1 luego del ejercicio; el efecto se asoció con una reducción del 32% en los niveles de los C-LT. El beneficio rápido obedecería a un mecanismo mediado por los receptores de LT y no a la acción antiinflamatoria de estos fármacos. Sin embargo, se necesitan trabajos de mayor duración para establecer conclusiones firmes al respecto.

Algunos niños presentaron BIE a pesar de tener niveles normales de C-LT, un fenómeno que pone de manifiesto la necesidad de identificar otras vías inflamatorias, posiblemente involucradas en la BIE. La concentración del LTB4 fue igual en los enfermos y en los controles; dicho mediador es liberado por los neutrófilos pero no tiene efectos sobre el tono muscular de la vía aérea.

Los pacientes asmáticos tuvieron menos amoníaco en el CAE; sin embargo no se observaron diferencias significativas entre los pacientes con BIE y sin BIE. Por lo tanto, este mecanismo reflejaría un patrón inflamatorio no asociado con la BIE. Llamativamente, no se encontró correlación alguna entre la FeNO y los niveles de los C-LT, de manera tal que aunque ambos mediadores tendrían participación en la BIE, reflejarían aspectos patogénicos diferentes.

En conclusión, los hallazgos del presente estudio indican que a pesar de presentar una función pulmonar normal, los pacientes con asma y BIE tienen un aumento de los C-LT en el CAE y de la FeNO; ambos parámetros se correlacionan con la gravedad de la BIE y ambos estarían involucrados en la patogenia de la BIE.

Especialidad: Bibliografía - Pediatría