Analizan los Resultados del Empleo de Clopidogrel en pacientes con síndromes coronarios agudos

• AUTOR: Collins JS y Gurm HS
• TITULO ORIGINAL: The Role of Clopidogrel in Revascularized and Nonrevascularized Patients with Acute Coronary Syndromes
• CITA: American Journal of Cardiovascular Drugs 7(3):159-168, 2007
• MICRO: El clopidogrel mejora significativamente la evolución de los pacientes con síndromes coronarios agudos, independientemente de la estrategia elegida, farmacológica o invasiva. La suspensión prematura de la medicación puede asociarse con evolución desfavorable, principalmente en pacientes tratados con angioplastia transluminal coronaria.

Introducción

El término síndrome coronario agudo (SCA) se utiliza para describir pacientes que presentaron infarto agudo de miocardio (IAM), con elevación del segmento ST (IAM-CST) o sin ésta (IAM-SST) o con angina inestable. El propósito de esta revisión fue evaluar y definir el papel del clopidogrel en los pacientes con SCA tratados con revascularización o sin ella.

Farmacología del clopidogrel

El clopidogrel pertenece a la familia química de las tienopiridinas y funciona como antagonista de los receptores del difosfato de adenosina (ADP). El fármaco reduce marcadamente la activación inducida por el ADP del complejo glicoproteína IIb/IIIa, con lo que inhibe la activación plaquetaria. El ADP y el trifosfato de adenosina cumplen un importante papel en la trombosis y la hemostasia, por lo que se han convertido en aspectos relevantes del tratamiento antitrombótico a través de los receptores plaquetarios P2. El metabolito activo del clopidogrel es un inhibidor específico e irreversible de los receptores P2Y₁₂. El clopidogrel también inhibe otras vías intracelulares y tiene otros efectos importantes sobre varios eventos proinflamatorios.

Para convertirse en biológicamente activo, el clopidogrel requiere un metabolismo hepático por intermedio de la enzima 3A4/5 del sistema citocromo P450 (CYP). El metabolito activo no se detecta en plasma, pero el inactivo tiene una concentración plasmática máxima a 1 hora de la administración. La vida media del clopidogrel es de 8 horas y se excreta por vía urinaria y heces. Los alimentos no afectan la biodisponibilidad del fármaco. No se requiere ajuste de dosis en pacientes con enfermedad renal, aunque se recomienda precaución en aquellos que presentan incremento del riesgo de sangrado, en los que tienen enfermedad hepática moderada y en pacientes con diátesis hemorrágica.

Evaluación clínica del clopidogrel

Pacientes estables sin SCA

El estudio Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischemic Events (CAPRIE) incluyó a 19 185 pacientes y comparó la eficacia de 75 mg/día de clopidogrel con 325 mg/día de aspirina en pacientes con enfermedad vascular aterosclerótica. El riesgo anual en el criterio principal de valoración de accidente cerebrovascular (ACV) isquémico, IAM y muerte fue del 5.83% con aspirina y del 5.32% con clopidogrel, con un reducción del riesgo relativo (RRR) del 8.7% a favor del clopidogrel. No se observaron diferencias importantes respecto de la seguridad, por lo que el clopidogrel se convirtió en un nuevo agente antiagregante plaquetario apropiado para tratar la enfermedad vascular aterosclerótica. Por otro lado, si bien en el estudio Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management and Avoidance (CHARISMA) se observó una reducción marginalmente significativa en el criterio principal de valoración en pacientes sintomáticos, ningún beneficio pudo equiparar el incremento del sangrado; por tal motivo, la información actual no apoya la utilización de tratamiento antiagregante plaquetario dual a largo plazo en pacientes estables.

IAM-SST

El estudio Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events (CURE) evaluó al clopidogrel en 12 562 pacientes con SCA sin elevación del ST. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a recibir durante 3 a 12 meses 300 mg de clopidogrel seguidos por 75 mg/día del fármaco, además de aspirina, o a placebo. La incidencia del criterio principal combinado de muerte cardiovascular, IAM no fatal o ACV fue del 9.3% en el grupo de clopidogrel y del 11.4% en el de placebo (RR: 0.8). Los beneficios se apreciaron a los 30 días y aumentaron hacia el final del estudio. La incidencia de hemorragias fue significativamente mayor con clopidogrel (3.7% y 2.7%, RR: 1.18), aunque no se observó un exceso de hemorragias potencialmente fatales. El estudio Percutaneous Coronary Intervention-Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events (PCI-CURE) abarcó 2 658 pacientes incluidos en el CURE a los que se les realizó una angioplastia transluminal coronaria (ATC) con un stent metálico. Por su parte, el estudio Clopidogrel for the Reduction of Events During Observation (CREDO) incluyó a 2 116 pacientes y evaluó el tiempo apropiado para el inicio y duración del empleo de clopidogrel con la ATC. Ambos estudios comunicaron una evolución favorable, con reducción del riesgo en los pacientes asignados a clopidogrel. Los 3 estudios reflejaron un beneficio del tratamiento temprano con clopidogrel, que se mantuvo hasta los 12 meses.

Si bien actualmente se debate sobre la administración óptima y la estrategia de carga en los SCA, se prefiere una carga previa al procedimiento invasivo. Aunque existen dudas acerca del inicio de la terapia con clopidogrel antes de la angiografía debido a la necesidad potencial de cirugía de revascularización, se ha señalado que los beneficios de la carga sobrepasan el riesgo. Los estudios han señalado que es difícil utilizar predictores clínicos para discriminar pacientes que presenten mayor probabilidad de cirugía de revascularización antes de la angiografía.

IAM-CST

Dogan y colaboradores estudiaron a 78 pacientes consecutivos, los cuales fueron asignados a recibir clopidogrel y aspirina o placebo y aspirina antes del tratamiento con estreptoquinasa. Los resultados señalaron que el clopidogrel puede mejorar la perfusión miocárdica y el flujo coronario en estos pacientes; no obstante, hay aspectos importantes sin respuesta acerca de la eficacia y seguridad del tratamiento.

El estudio Clopidogrel as Adjuntive Reperfusion TherapY-Thrombolysis In Myocardial Infarction 28 (CLARITY TIMI-28) incluyó a 3 491 pacientes dentro de las 12 horas del comienzo del IAM-CST, que fueron asignados aleatoriamente a una dosis de carga de 300 mg de clopidogrel seguida por 75 mg/día del fármaco o placebo. Todos los pacientes recibieron fibrinolíticos, aspirina o heparina y fueron preparados para cateterismo. El criterio principal de evaluación incluyó arteria relacionada al infarto (ARI) ocluida, muerte o IAM recurrente antes del cateterismo, que se observó en el 21.7% del grupo de placebo y en el 15% del grupo de clopidogrel (RRR: 36%). El mayor efecto fue sobre la permeabilidad de la ARI (ocluida en el 18.4% del grupo placebo y en el 11.7% del grupo clopidogrel). El clopidogrel no afectó la tasa de muerte pero redujo el criterio compuesto de muerte cardiovascular, IAM recurrente e isquemia recurrente a los 30 días.

El estudio Percutaneous Coronary Intervention-Clopidogrel as Adjuntive Reperfusion Therapy (PCI-CLARITY) incluyó a 1 963 pacientes que participaron en el estudio anterior a los que se les realizó ATC. El clopidogrel redujo el criterio principal de muerte cardiovascular, IAM recurrente y ACV desde la ATC a los 30 días desde el 6.2% a 3.6%. El estudio Clopidogrel and Metoprolol in Myocardial Infarction Trial (COMMIT) incluyó a 45 582 pacientes dentro de las 24 horas de sospecha del IAM y los asignó a 75 mg/día de clopidogrel o placebo, además de aspirina, por un total de 4 semanas. La mayoría de los pacientes recibieron trombolíticos; fueron excluidos aquellos a los que se les efectuó ATC. El clopidogrel redujo el criterio principal combinado de muerte, reinfarto o ACV a 9.2%, en tanto que en el grupo placebo fue del 10.1%. Este estudio tiene aplicación limitada en los EE.UU. debido a la amplia disponibilidad de ATC primaria; pero establece el beneficio del clopidogrel en áreas con recursos limitados para el tratamiento invasivo.

Tratamiento basado en las normas

El American College of Cardiology (ACC) y la American Heart Association (AHA), a partir de la información resumida recientemente, publicaron normas referidas al tratamiento con clopidogrel para su utilización en los SCA o ATC. Los investigadores del Can Rapid Risk Stratification of Instable Angina Patients Suppress Adverse Outcomes with Early Implementation of the ACC/AHA Guidelines (CRUSADE), que realizaron un análisis observacional de atención hospitalaria de 350 centros y 64 775 pacientes, demostraron una asociación importante entre adhesión a las normas/proceso de atención y evolución. Se clasificaron los hospitales según la adhesión; se halló un 6.3% de mortalidad intrahospitalaria en el cuartilo con la adhesión más baja versus 4.15% en aquellos con la mejor adhesión. En total, por cada 10% de incremento de la adhesión a las normas se correspondió con un 10% de reducción de la mortalidad. También se comunicó que los pacientes tratados por médicos no cardiólogos tuvieron menos probabilidad de recibir tratamiento basado en las normas.

En la actualidad, no sólo se subprescribe clopidogrel, sino que la adhesión de los pacientes aún constituye un problema. Se ha demostrado recientemente que el 13.6% de los pacientes con IAM tratados con stents liberadores de drogas abandona el tratamiento con tienopiridinas dentro de los 30 días. Estos pacientes tienen mayor probabilidad de muerte en el plazo subsiguiente de 12 meses. La suspensión prematura del clopidogrel es importante debido a que es el predictor de riesgo independiente más poderoso para trombosis del stent, que es un evento que se asocia con elevada incidencia de morbilidad y mortalidad.

Costo-eficacia

El clopidogrel fue clasificado como la segunda droga más vendida en el mundo en el año 2005, con $US 5.9 miles de millones en ventas anuales, lo que representa una tasa de crecimiento anual del 16%. Los distintos análisis de costo-eficacia demostraron que el tratamiento con clopidogrel en los SCA es considerado altamente costo-eficaz.

Seguridad

El estudio CAPRIE demostró un riesgo de sangrado similar entre clopidogrel y aspirina. Sin embargo, en el estudio CURE el tratamiento combinado produjo un incremento estadísticamente significativo en la hemorragia mayor y menor, pero no en la hemorragia con compromiso vital. Además, en los estudios PCI-CURE y CHARISMA se observó un incremento notable en el sangrado menor. Existe un riego potencial de incremento del sangrado con clopidogrel, particularmente cuando se agrega a la aspirina o la anticoagulación, que debe ser considerado en cada paciente al iniciar el tratamiento. Los investigadores del CURE comunicaron que el aumento del riesgo de sangrado se relaciona con la dosis de aspirina y sugirieron que la dosis óptima debe ser entre 75 mg y 100 mg. Sin embargo, cabe señalar que la norma más reciente en ATC apoya la utilización de 325 mg de aspirina junto con clopidogrel entre 1 y 6 meses, lo que depende del tipo de stent utilizado. Sobre la base de los hallazgos del CURE, las normas de ACC/AHA recomiendan suspender la administración de clopidogrel al menos 5 días antes de la cirugía de revascularización miocárdica electiva.

Conclusiones

El clopidogrel mejora significativamente la evolución y es costo-eficaz en el tratamiento de pacientes con SCA, independientemente de la estrategia elegida, farmacológica o invasiva. Sin embargo, la información demuestra que el fármaco no se indica en los pacientes apropiados, particularmente en lo que se refiere a aquellos sin revascularización. Además, con frecuencia el tratamiento se suspende prematuramente, en particular en pacientes tratados con ATC, lo que se asocia con una evolución adversa frecuente.

Especialidad: Bibliografía