Analizan los Resultados Preliminares que Evalúan los Antagonistas de los Receptores de Trombina en la Trombosis Arterial

• AUTOR : Leonardi S, Tricoci P, Becker RC
• TITULO ORIGINAL : Thrombin Receptor Antagonists for the Treatment of Atherothrombosis: Therapeutic Potential of Vorapaxar and E-5555
• CITA : Drugs 70(14):1771-1783, 2010
• MICRO : La activación plaquetaria mediada por la trombina es uno de los mecanismos que intervienen en la trombosis arterial, aunque no es esencial para la hemostasia fisiológica; por este motivo, los antagonistas de los receptores de trombina se perfilan como una alternativa terapéutica en la prevención de los eventos vasculares asociados con la aterotrombosis. 

Introducción

La activación plaquetaria (AP) es esencial para la hemostasia fisiológica aunque también participa en la aterotrombosis aguda y crónica. Las vías y los mediadores principales que intervienen en la AP son la ciclooxigenasa 1, el difosfato de adenosina y la trombina. Estos mecanismos representan la base teórica de la farmacoterapia y se aplican para el diseño de nuevos fármacos. Actualmente en la práctica clínica, los antiagregantes plaquetarios (por ejemplo, la aspirina o los antagonistas de las tienopiridinas) no actúan sobre la AP mediada por la trombina. La trombina es el activador más potente y actúa a través de los receptores activados por proteasas acoplados a la proteína G (RAP), presente en la superficie de las plaquetas.

Dado que en la AP intervienen distintas vías, esto puede limitar la eficacia del tratamiento con un agente único, hecho que alentó el uso de la terapia combinada. Por ejemplo, el agregado de clopidogrel a la aspirina representa un avance en la terapéutica de los pacientes con aterotrombosis, sobre todo en los portadores de una endoprótesis coronaria. No obstante, a pesar de esta combinación, la incidencia de eventos isquémicos se mantiene alta y 1 de cada 10 sujetos presenta un episodio isquémico grave dentro del año del síndrome coronario agudo (SCA). Asimismo, en los pacientes que reciben esta terapia, los niveles de los marcadores de la síntesis de trombina se mantienen altos tras la fase aguda del SCA y son indicadores de evolución desfavorable. Estos datos sugieren que el bloqueo de la vía de la trombina (TRO) podría evitar la recurrencia de eventos isquémicos.

Los antagonistas de los receptores de TRO son una nueva clase de antiagregantes plaquetarios. Algunos de los agentes de esta clase se encuentran en una fase avanzada de desarrollo clínico, como el vorapaxar y el E-5555. El objetivo de esta revisión fue describir las propiedades farmacológicas de estos agentes, así como las observaciones clínicas preliminares.

Receptores activados por proteasas

El RAP acoplado a la proteína G funciona como sustrato de las proteasas reguladoras, que separan el enlace peptídico Arg41- Ser42 en el dominio extracelular. El nuevo extremo N terminal del receptor, conocido como ligando atado (tethered ligand), interactúa con un dominio separado del receptor escindido y provoca su activación. El RAP 1 contiene 5 sitios de glucosilación, 3 de ellos residen en el extremo N terminal y 2, en la superficie del segundo bucle extracelular. Existen indicios que los sitios de glucosilación presentes en la superficie extracelular influyen sobre las interacciones de acoplamiento del ligando y en la estabilidad de la conformación activa del receptor.

En los seres humanos, el gen que codifica el RAP 1 se localiza en el locus 5q13; además, este tipo de receptores se detectó en las plaquetas, las células endoteliales, las células del músculo liso, las células mononucleares y los fibroblastos. La activación de las plaquetas por la TRO se produce a través de los receptores PAR 1 y PAR 4, aunque el primero es el principal, ya que se activa con concentraciones pequeñas de TRO, mientras que el PAR 4 requiere niveles más altos para lograr la activación completa. La presencia de los PAR 1 en las plaquetas, las células endoteliales y las placas ateromatosas sugiere que éstos son importantes en la respuesta a la lesión, en la inflamación y en la trombosis.

Los RAP de las plaquetas pueden ser escindidos por diferentes factores de la coagulación (proteasas), como el factor IXa, el factor Xa y el complejo del factor VIIa-factor tisular. El complejo ternario factor VIIa-factor tisular-factor Xa preserva la actividad de este último para que active de manera eficaz el PAR 1. La activación de este receptor da comienzo a diferentes vías de señalización acopladas a la proteína G, que provocan el cambio en la forma de las plaquetas, la liberación del contenido de los gránulos densos, la síntesis de tromboxano A2, la activación de las proteínas G IIb y IIIa, la formación de tenasa y el ensamblado de la protrombina para la síntesis de TRO.

Vorapaxar

El vorapaxar (VOR) es un análogo de la himbacina, un alcaloide que se obtiene de la corteza de la magnolia australiana. A diferencia de la himbacina, el VOR no actúa como antagonista de los receptores muscarínicos de tipo 2.

La biodisponiblidad por vía oral de este antagonista es alta (> 90%) y su vida media varía entre las 126 y las 269 horas. Es un antagonista competitivo y reversible, aunque la asociación y disociación del PAR 1 es lenta y estos hallazgos podrían traducirse en un efecto retardado en relación con las concentraciones plasmáticas.

El estudio de fase 1 más importante que evaluó las propiedades farmacológicas del VOR se realizó en 111 voluntarios sanos de ambos sexos, de origen japonés o caucásico. A la hora de administrar una dosis única de 40 mg, la inhibición promedio de la agregación plaquetaria superó el 80%, mientras que con las dosis de 10 mg y 20 mg se necesitaron de 2 a 6 horas para lograr ese nivel de inhibición. Con dosis únicas de 5 mg, la respuesta fue más modesta y tardía. La recuperación de la función plaquetaria dependió de la dosis. Con la dosis de 10 mg, la función plaquetaria promedio retornó al 50% de los valores de base, aproximadamente a la primera semana; con la de 20 mg, a las 2 semanas; y con la de 40 mg, a las 3 semanas. Estos resultados sugieren que la dosis de carga inicial cercana a los 10 mg podría ser la estrategia más apropiada en el contexto de la emergencia.

Asimismo, se evaluaron los efectos de dosis diarias de 0.5 mg a 2.5 mg por 28 días. Con la dosis de 2.5 mg se alcanzó un nivel de inhibición mayor del 80% a los 7 días de tratamiento, pero éste no se observó con la dosis de 0.5 mg. Luego de la última dosis de 2.5 mg, la inhibición se mantuvo por 7 días y a las 2 semanas la función plaquetaria volvió a los niveles normales. Estos hallazgos demuestran que la función plaquetaria varía de acuerdo con la dosis evaluada y el esquema empleado (dosis única o dosis múltiples).

El VOR no afecta otros parámetros de la coagulación, como el tiempo de protrombina, el tiempo de tromboplastina parcial activado o el tiempo de coagulación activado, y no interactúa con otros factores que intervienen en la adhesión plaquetaria, como el factor de von Willebrand, o en la activación mediada por otros agonistas, como el colágeno, el ADP y el ácido araquidónico. Estas propiedades convierten este fármaco en un antiagregante plaquetario con selectividad por los receptores RAP 1, que no afecta las otras vías de la AP o la generación de fibrina mediada por la TRO. Además, distintas observaciones preclínicas señalan que la conversión de fibrinógeno en fibrina mediada por la TRO es más importante para la hemostasia que la AP mediada por esta misma vía.

El VOR se metaboliza principalmente en el hígado a través de la vía de la isoforma 3 A4 del sistema enzimático citocromo P450 (CYP3A4). A pesar de que la conversión metabólica por esta vía es baja, la administración de VOR con inhibidores potentes de CYP3A4, como el ketoconazol, o inductores como la rifampicina, afecta de manera notable sus concentraciones plasmáticas. La eliminación por vía renal es muy baja y en un estudio que comparó la exposición y la biodisponibilidad entre voluntarios sanos y pacientes con insuficiencia renal terminal no se detectaron diferencias significativas entre estos grupos. Asimismo, la diálisis no afectó la eliminación del fármaco. La administración de VOR con alimentos o antiácidos provocó un retraso leve en la absorción.

La investigación clínica más importante que se realizó con VOR fue el TRA-PCI Trial, un estudio de fase II, aleatorizado, que evaluó la seguridad, la tolerabilidad y la eficacia del fármaco en 1 030 pacientes que iban a ser sometidos a cateterismo no emergente en un intento de lograr la revascularización percutánea.

Antes de realizar la angiografía se asignó a los pacientes a los distintos grupos de tratamiento: VOR en una dosis de carga de 10, 20 o 40 mg o placebo. Los individuos pertenecientes al subgrupo en el que se realizó la intervención coronaria percutánea, constituido por el 56% de la cohorte (n = 573), fueron asignados al azar a distintos tratamientos de mantenimiento de 60 días con VOR en dosis de 0.5, 1 o 2.5 mg o placebo. Los asignados a placebo como dosis de carga recibieron tratamiento de mantenimiento con placebo. No obstante, la mayoría de los pacientes sometidos a la intervención coronaria percutánea recibieron la terapia combinada con aspirina más clopidogrel, además del tratamiento asignado.

Uno de los hallazgos principales de este ensayo fue que la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por TRO fue dependiente de la dosis. La inhibición más significativa se observó con la dosis de carga de 40 mg. A la hora de administrar esta dosis se alcanzó un nivel de inhibición mayor del 80% en dos tercios de los pacientes, mientras que a las 2 horas este nivel de inhibición se detectó en el 96.3% de los casos. Sin embargo, en el grupo que recibió una dosis de carga de 20 mg este nivel de inhibición se logró sólo en el 52.9% de los sujetos. Estos hallazgos difieren de los observados en el estudio de fase I, en el cual en la mayoría de los voluntarios tratados con 20 mg, el nivel de inhibición a las 2 horas estuvo cerca del 80%. Estos hallazgos son importantes debido a que probablemente la agregación plaquetaria en los pacientes con enfermedad coronaria sea más extensa, hecho que podría influir en el perfil de inhibición y en la respuesta a las distintas dosis. Con las dosis de mantenimiento de 1 mg y 2.5 mg los niveles de inhibición se mantuvieron por un lapso de 30 a 60 días en todos los pacientes tratados.

E-5555

El E-5555 bloquea la interacción de la TRO en el sitio de unión del ligando atado o en la proximidades de éste, y disminuye la liberación del ligando CD40 desde las plaquetas. Esta última propiedad sugiere que esta molécula inhibe la AP y la activación en respuesta a la TRO.

Algunos investigadores examinaron in vitro los efectos del E-5555 sobre la función plaquetaria; emplearon muestras de sangre de voluntarios sanos, pacientes con enfermedad arterial coronaria en tratamiento con dosis bajas de aspirina y sujetos con enfermedad arterial coronaria tratados con aspirina más clopidogrel. Todas las concentraciones evaluadas (20, 50 100 mg/ml) de E 5555 inhibieron casi por completo la activación de las plaquetas inducida por TRO, efecto que no dependió de la dosis. Asimismo, el fármaco disminuyó la expresión de receptores de superficie a nivel plaquetario, como el factor de adhesión celular endotelial plaquetario, la GP IIb/IIIa, la tromboespondina y la vitronectina. Este efecto indica que podría tener una acción antiinflamatoria. A diferencia del VOR, el E-5555 se elimina básicamente por vía renal y a través del tubo digestivo.

Investigaciones clínicas en curso

Al momento del presente estudio se desarrollaban distintos estudios de fase III con VOR en pacientes con enfermedad aterotrombótica estable e inestable: éstos son el TRA 2°P-TIMI 50 y el TRA-CER. El primer estudio examina la utilidad del tratamiento con una dosis diaria de 2.5 mg de VOR en individuos con antecedentes de aterosclerosis que compromete los sistemas vasculares coronario, cerebral y periférico. Este ensayo ya completó la fase de enrolamiento y logró reclutar 26 000 individuos.

El TRA-CER evalúa si el tratamiento con VOR mejora la evolución en 12 500 sujetos con trombosis coronaria aguda sin elevación del segmento ST. Este estudio incluyó pacientes con SCA con al menos un criterio de alto riesgo, por ejemplo, edad de 55 años o mayor, antecedentes de infarto de miocardio o de revascularización coronaria, diabetes mellitus tratada o enfermedad arterial periférica. La dosis de carga inicial de VOR es de 40 mg y la de mantenimiento, de 2.5 mg.

El tiempo de seguimiento de los pacientes en estos 2 ensayos es de por lo menos un año, lo que permitirá la evaluación integral del VOR en el contexto de un ensayo de fase III.

El E-5555 se encuentra en fase II de investigación y 2 estudios (LANCELOT 201 y 202) aleatorizados, a doble ciego y controlados con placebo, investigan la seguridad y la tolerancia de los esquemas de administración de 50, 100 o 200 mg/día. Ambas investigaciones incluyeron pacientes con enfermedad arterial coronaria de alto riesgo tratados con la terapia combinada de aspirina más una tienopiridina y pacientes sin elevación del segmento ST. El síntoma isquémico más reciente es la presencia del SCA dentro de las 24 horas. Se estimó un tamaño de la muestra, para cada estudio, de 600 individuos.

Conclusiones

Los antagonistas de los receptores de TRO constituyen una nueva clase de antiagregantes plaquetarios que se emplean por vía oral y que inhiben la agregación plaquetaria inducida por la TRO. Los estudios preclínicos y las primeras fases de las investigaciones clínicas sugieren que esta vía forma aparte de los mecanismos que dan lugar a la trombosis arterial, aunque no es una vía esencial en la hemostasia fisiológica. Los resultados de los estudios de fase III permitirán establecer si estos agentes representan una nueva alternativa de la terapia antiagregante plaquetaria.

Especialidad: Bibliografía - Hematología