Analizan Posibles Nuevas Intervenciones para la Enfermedad de Alzheimer

• AUTOR : Nomura Y
• TITULO ORIGINAL : Molecular Approaches to the Treatment, Prophylaxis, and Diagnosis of Alzheimer’s Disease: Preface: Pharmacological / Underlying Interventions for Alzheimer’s Disease
• CITA : Journal of Pharmacological Sciences 118(3):317-318, Mar 2012
• MICRO : Los avances moleculares recientes en relación con los factores que participan en la etiopatogenia de la enfermedad de Alzhemier seguramente se traducirán, en el futuro cercano, en la creación de nuevas estrategias profilácticas y terapéuticas.

Se estima que para el año 2050, alrededor de 100 millones de personas padecerán enfermedad de Alzheimer (EA) como consecuencia del incremento de la población de edad avanzada. El doctor Yasuyuki Nomura del Yokohama College of Pharmacy recuerda que actualmente en Japón, el donepecilo, la galantamina, la rivastigmina y la memantina son los fármacos utilizados en los pacientes con EA; sin embargo, todos ellos se asocian con beneficios terapéuticos limitados.

En cambio, los agentes que reducen los niveles de amiloide beta (Aβ) tales como los inhibidores de la alfa-secretasa y las inmunoterapias que modifican el depósito de Aβ son opciones promisorias, ya que el Aβ tendría una importancia fisiopatológica decisiva en la EA. Por el momento, no obstante, no se dispone de ningún agente de este tipo para el tratamiento de la EA.

La fosforilación de la proteína tau, como también diversos genes y moléculas involucrados en la etiopatogenia de esta forma de demencia representan otros blancos terapéuticos, diagnósticos y profilácticos interesantes. En cualquier caso, la mejor comprensión de la fisiopatología de la enfermedad es fundamental. Los factores ambientales que participan en la EA esporádica también deberán ser identificados en el futuro, ya que por el momento, y a pesar del intenso esfuerzo realizado en este sentido, por ejemplo, por la Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative(ANDI), todavía no se ha avanzado en forma suficiente. Por este motivo, recientemente se ha creado un equipo: Molecular Approaches to the Treatment, Prophylaxis and Diagnosis of Alzheimer’s Disease, cuya función es la de revisar estos aspectos y en el cual participan cinco grupos de trabajo.

Las mutaciones genéticas en la proteína precursora amiloide (APP, por sus siglas en inglés) y en la presenilina/alfa-secretasa sin duda tienen un papel etiológico en la EA familiar; asimismo se ha propuesto que diversos factores ambientales participarían en la etiopatogenia de la EA esporádica. Se considera que el estrés del retículo endoplásmico y las alteraciones asociadas del sistema inmunológico son importantes desencadenantes de la EA, de allí que ciertos fármacos antiinflamatorios podrían ser alternativas terapéuticas útiles.

La ligasa E3 de la ubiquitina HRD1 confiere protección contra la apoptosis neuronal asociada con el estrés del retículo endoplásmico. La HRD1, recuerda el experto, degrada la APP y reduce la producción de Aβ, en tanto que la inhibición de la expresión de HRD1 induce acumulación de APP y formación de Aβ, estrés del retículo endoplásmico y apoptosis celular. Se ha visto que los niveles de la proteína HRD1 están reducidos en el cerebro de los pacientes con EA, un hallazgo que avala aun más la participación etiopatogénica de la proteína. Los agentes que evitan la formación de HRD1 insoluble podrían, por ende, ser útiles para el tratamiento de la enfermedad.

Asimismo, la disfunción sináptica secundaria a la acumulación de proteínas de la familia WASP homólogas de la verprolina (Wiskott-Aldrich syndrome protein family verprolin-homologous protein [WAVE]) es un proceso subyacente importante, ya que dichas proteínas afectan el ensamblaje de la actina. La integridad de las sinapsis depende del acoplamiento correcto de la actina; sin embargo, al menos dos trabajos demostraron que la interacción del Aβ y de las proteínas tau fosforiladas se asocia con acumulación anormal de WAVE, otro posible blanco terapéutico, al igual que el aumento de la depuración de Aβ por las células de la microglia.

Las placas seniles y las redes de neurofibrillas son los hallazgos anatomopatológicos típicos de la EA; los estudios por imágenes: tomografía computarizada por emisión de positrones y tomografía computarizada por emisión de fotón único (PET y SPECT, respectivamente, por sus siglas en inglés), son herramientas diagnósticas de mucha utilidad para la detección de las placas seniles y las redes neurofibrilares. Posiblemente, la creación de nuevos marcadores, más sensibles y menos tóxicos, mejorará considerablemente la capacidad diagnóstica de estos procedimientos y, en forma secundaria, permitirá el descubrimiento de nuevos fármacos. No obstante, advierte el autor, por el momento no se dispone de ningún estudio de imágenes útil para la evaluación de la proteína tau en el cerebro de los pacientes con EA, otro inconveniente que merecerá especial atención en el futuro.

Los niveles de Aβ42 y de proteína tau en el líquido cefalorraquídeo representan aún hoy los mejores marcadores para detectar EA y para predecir la evolución del compromiso cognitivo leve a EA. En este contexto, en 2011, el National Institute of Aging (NIA) y la Alzheimer’s Association(AA) han establecido nuevos criterios diagnósticos para la EA, la EA preclínica y el deterioro cognitivo leve. Todos estos aspectos han sido revisados recientemente y es posible que los grupos de trabajo específicamente involucrados lleguen a conclusiones importantes que marquen los pasos a seguir en las investigaciones futuras, concluye el especialista.

Ref : NEURO.

Especialidad: Bibliografía - Neurología