Analizan una Posible Asociación entre el Estrés Crónico, la Ansiedad y la Depresión

• AUTOR: Leonard B
• TITULO ORIGINAL: HPA and Immune Axes in Stress: Involvement of the Serotonergic System
• CITA: Neuroimmunomodulation 13(5-6):268-276, 2006
• MICRO: El estrés crónico se asocia con aumento de la actividad del eje hipotalámico-pituitario-adrenal y desempeña un papel importante respecto del inicio de la ansiedad y la depresión.

Introducción

El estrés se corresponde con un cambio interno o externo que afecta la homeostasis del individuo. Un estímulo estresante puede afectarlo en mayor o menor medida, lo que indica la existencia de una variabilidad considerable que depende de las estrategias de afrontamiento que el sujeto posea. Respecto de la adaptación al estrés, debe tenerse en cuenta el concepto de homeostasis, que involucra la iniciación de una respuesta de lucha o huida, cuya base fisiológica se corresponde con cambios en el sistema simpático adrenomedular; a su vez, la activación de este sistema se relaciona con aumento de la actividad del eje hipotalámico-pituitario-adrenal (HPA). La exposición continua al estímulo estresante provocará una adaptación de los sistemas endocrino e inmunitario, que se corresponde con hipertrofia adrenal y pituitaria, y cambios del sistema inmunológico. Esta última respuesta se conoce como síndrome general de adaptación.

En un principio, el estrés se consideró físicamente y psicológicamente nocivo para el individuo y este daño se relacionó con la hiperactividad adrenal y pituitaria, que ocasiona cambios anómalos que revierten una vez que el funcionamiento del eje HPA se normaliza. En la actualidad se acepta que la respuesta al estrés protege al individuo y que la adaptación es una respuesta aprendida, de importancia para enfrentar situaciones estresantes futuras. No obstante, cuando el estrés es repetitivo y duradero, la respuesta adaptativa se ve afectada y sobrevienen trastornos como hipercortisolismo, hipertensión, compromiso inmunológico y deterioro psicológico.

El estrés y su relación con el factor liberador de corticotrofina

Con frecuencia, el estrés desencadena depresión, y ésta se debe a la hiperactividad sostenida del eje HPA ocasionada por el factor liberador de corticotrofina (CRF [corticotropin-releasing factor]). La adaptación inadecuada al estrés crónico ocasiona cambios psicológicos y físicos; también pueden observarse signos metabólicos debido a la secreción excesiva de glucocorticoides y a la hiperactividad del sistema simpático adrenomedular. Como resultado sobreviene diabetes, depósito de tejido adiposo, hipertensión y activación periférica y central de macrófagos, que aumenta el nivel de mediadores de la inflamación.

El CRF ejerce sus efectos al unirse con los receptores CRF1 y CRF2. Mientras que la activación de los receptores CRF1 provoca la respuesta de lucha o huida, la activación de los receptores CRF2 se asocia con el cese de la respuesta adaptativa y la recuperación del individuo. El estímulo de los receptores CRF1 favorece la liberación de adrenocorticotrofina (ACTH), que activa la corteza adrenal y estimula la síntesis y liberación de glucocorticoides. El CRF también actúa sobre el locus coeruleus con la consiguiente activación del sistema simpático, que participa en la respuesta aguda al estrés. El aumento agudo de los niveles de glucocorticoides y su unión con los receptores mineralocorticoides en la hipófisis y el hipotálamo inhibe la actividad del eje y la liberación de CRF. En consecuencia, disminuye la liberación de ACTH y de glucocorticoides.

En condiciones de estrés crónico significativo, los receptores cerebrales para glucocorticoides se encuentran ocupados. En cambio, los pacientes con depresión mayor presentan hipersecreción de cortisol y desensibilización de los receptores para glucocorticoides. Esto afecta la retroalimentación negativa e impide la inhibición de la secreción de cortisol, que puede comprobarse al efectuar la prueba de supresión con dexametasona.

La respuesta adaptativa al estrés se encuentra mediada por péptidos denominados urocortinas 2 y 3, que activan a los receptores CRF2. Esta activación se relaciona con la adaptación conductual y las estrategias de afrontamiento. Aparentemente, los receptores CRF1 son ansiogénicos, en tanto que los CRF2 tienen efecto ansiolítico. La arginina vasopresina (AVP) también participa en la respuesta al estrés, dado que potencia el efecto del CRF y, en consecuencia, la liberación de ACTH. En situaciones de estrés crónico se observa desensibilización de los receptores CRF1; no obstante, la actividad de los receptores de AVP perdura y facilita la liberación sostenida de ACTH y la activación de la corteza adrenal. Asimismo, las neuronas que liberan CRF son estimuladas y moduladas por neurotransmisores y neuromoduladores diferentes del CRF, entre los que se encuentra la serotonina, la noradrenalina y el neuropéptido Y.

La activación de las vías del CRF difiere según la naturaleza del estímulo estresante: mientras que los estímulos nocivos activan vías monosinápticas, los estímulos estresantes de naturaleza psicológica activan neuronas ubicadas en el sistema límbico relacionadas con el funcionamiento cognitivo y emocional. De este modo se procesan los aspectos emocionales del estrés.

El eje HPA y la serotonina

La serotonina es un neurotransmisor excitatorio que modula la liberación de CRF y AVP y activa las neuronas liberadoras de CRF del núcleo paraventricular, con lo que estimula la liberación de ACTH. Existe una relación estrecha entre la concentración plasmática de cortisol y de serotonina. El estrés agudo induce el aumento del nivel de cortisol, que se acompaña por el incremento de la actividad serotoninérgica debido a la estimulación de la triptofano hidroxilasa. El estrés crónico tiene el efecto opuesto, es decir, disminuye la actividad del sistema serotoninérgico; en consecuencia, la naturaleza y duración de los estímulos estresantes se ve reflejada en los cambios del funcionamiento del sistema serotoninérgico.

Durante el estrés crónico, el cortisol inhibe los receptores serotoninérgicos 5HT_1A ubicados en el hipocampo mediante su unión con los receptores para mineralocorticoides y, en menor medida, para los glucocorticoides. Respecto de los receptores 5HT₂, su afinidad por la serotonina aumenta en condiciones de estrés crónico; también puede observarse aumento de la densidad de los receptores 5HT_1B a nivel sináptico. Entonces, los efectos del estrés crónico sobre el sistema serotoninérgico pueden ser explicados en términos de la modificación de la función de los receptores. Por otro lado, se observó que los receptores 5HT_1A y 5HT₂ modulan el nivel de ansiedad durante el estrés. En conclusión, el estrés crónico estimula la hipersecreción de cortisol, que desencadena una sucesión de cambios que involucran el sistema serotoninérgico, entre otros. Estas modificaciones pueden correlacionarse con el inicio de la depresión y la ansiedad.

Cambios inflamatorios provocados por el estrés crónico y la depresión

El estrés activa tanto el eje HPA como el sistema nervioso simpático; en consecuencia, se observa un efecto sobre el sistema inmunitario. Los linfocitos poseen adrenoceptores a los que se unen las catecolaminas liberadas durante el estrés. Además, los glucocorticoides disminuyen la función linfocitaria al interactuar con receptores de membrana. De todos modos, los efectos sobre el sistema inmunitario dependen de la naturaleza del estímulo estresante.

Existe una relación entre el sistema endocrino y el sistema inmunitario, tanto estructural como funcional. El timo y la medula ósea reciben inervación noradrenérgica y colinérgica que influye directamente sobre el desarrollo de las células inmunitarias. Además, los linfocitos y monocitos contienen receptores adrenérgicos y para otras aminas y péptidos. Por otro lado, el sistema inmunitario puede modular la función endocrina y de los sistemas de neurotransmisión. Esta conexión resulta en cambios del funcionamiento inmune en respuesta a los estímulos estresantes y a la depresión mayor, que pueden verse reflejados en el aumento de las citoquinas proinflamatorias y en la disminución de las citoquinas antiinflamatorias.

Además de los cambios funcionales mencionados, el estrés y la depresión pueden provocar modificaciones estructurales en algunos órganos; por ejemplo, disminuye el peso del timo y el bazo y aumenta el de las glándulas adrenales, lo cual se debe al aumento del nivel de cortisol. En pacientes con depresión crónica pueden observarse cambios estructurales cerebrales como agrandamiento ventricular y atrofia del hipocampo.

Se plantea que las citoquinas proinflamatorias cumplen algún papel etiológico respecto de la depresión. Resulta interesante señalar que, en pacientes con depresión, el tratamiento antidepresivo disminuye los cambios inflamatorios mencionados con anterioridad. Asimismo, la depresión se asocia con aumento de la cantidad de células del sistema inmunitario. Estos hallazgos sugieren que la depresión mayor involucra un desequilibrio entre las vías proinflamatorias y antiinflamatorias del sistema inmunitario, con predominio de las primeras sobre las segundas. Por último, los antidepresivos tendrían un efecto antiinflamatorio y modularían de manera indirecta la disfunción monoaminérgica central mediante su efecto sobre los sistemas inmunitario y endocrino.

Estrés, depresión y fenómenos neurodegenerativos

Durante la depresión puede observarse aumento del metabolismo del triptofano, que disminuye su disponibilidad cerebral para la síntesis de serotonina. Este incremento del metabolismo se debe a un mecanismo inductor por parte de los procesos inflamatorios. Asimismo, durante la depresión y la demencia se observa aumento de la actividad de una vía metabólica del triptofano que resulta en el incremento de la concentración de productos neurotóxicos derivados de la kinurenina. Durante la depresión crónica también se observa exceso de ácido quinolínico, que no puede ser metabolizado de manera adecuada en los astrocitos. Como resultado, se verifica la disminución de la cantidad de astrocitos, que expone aún más a las neuronas ante los efectos neurodegenerativos del ácido quinolínico. También se informó aumento de la concentración de productos neurodegenerativos de la vía de la kinurenina en asociación con la depresión. Se concluyó que los cambios neurodegenerativos aumentarían en el cerebro de los pacientes depresivos a medida que el trastorno se cronifica.

El hallazgo de deterioro estructural cerebral en pacientes con depresión crónica apoyó la hipótesis neurodegenerativa de esta enfermedad. En estos pacientes se observó disminución del volumen del hipocampo, de la cantidad de astrocitos y neuronas en la corteza prefrontal y el estriado. Estos cambios reflejarían el aumento de la concentración de citoquinas y otros mediadores de la inflamación, que se debe a la inducción enzimática producida por estas citoquinas. Además, la inhibición de los mecanismos de reparación neuronal relacionada con la disminución de la síntesis de factores neurotróficos también contribuye con el impacto de los cambios inflamatorios y con la presencia de metabolitos neurotóxicos pertenecientes a la vía de la kinurenina.

Relación entre la depresión y la demencia

De acuerdo con lo hallado en estudios epidemiológicos, el antecedente de depresión mayor se asocia con aumento del riesgo de enfermedad de Alzheimer. Un hallazgo común en ambos trastornos es la atrofia del hipocampo y la disfunción de los lóbulos temporales; es más, los pacientes con antecedentes de depresión mayor antes del comienzo de la enfermedad de Alzheimer presentan una densidad superior de placas y haces neurofibrilares en comparación con lo observado en aquellos sin antecedentes de depresión. Se sugirió que este aumento de la formación de placas de amiloide se relaciona con la disminución de la función del sistema serotoninérgico observada durante la depresión. Asimismo, en la demencia se verifica incremento de la actividad de la vía neurodegenerativa de la kinurenina, que resulta en cambios neurodegenerativos similares a los observados en pacientes con depresión mayor.

Conclusión

El estrés crónico se asocia con aumento de la actividad del eje HPA y desempeña un papel importante respecto del inicio de la ansiedad y de la depresión. Entre los componentes que presentan una relación causal con la depresión se incluyen los glucocorticoides, las citoquinas proinflamatorias y la disfunción de las vías noradrenérgicas y serotoninérgicas. A largo plazo, se observa neurodegeneración, en especial en las regiones límbicas del cerebro. Por último, se propone que la depresión mayor favorecería la aparición de demencia en etapas posteriores de la vida.

Especialidad: Bibliografía - Psiquiatría