Andrógenos y Salud Cardiovascular en las Mujeres Posmenopáusicas

• TITULO : Andrógenos y Salud Cardiovascular en las Mujeres Posmenopáusicas
• AUTOR : Spoletini I, Vitale C, Rosano G y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Androgens and Cardiovascular Disease in Postmenopausal Women: A Systematic Review
• CITA : Climacteric 17(6): 625-634, Dic 2014
• MICRO : Hay pruebas científicas de un efecto favorable de los andrógenos sobre los marcadores cardiovasculares indirectos en las mujeres posmenopáusicas, como el colesterol asociado con las lipoproteínas de alta densidad, el colesterol total, la masa grasa y los triglicéridos.

 

 Introducción

La enfermedad cardiovascular es la causa principal de morbilidad y mortalidad tanto en hombres como mujeres a partir de los 50 años. En las mujeres, a diferencia de los hombres, la enfermedad cardiovascular se incrementa progresivamente después de la menopausia, en parte debido a la falta de conciencia acerca del riesgo, lo que lleva a la prevención inadecuada. Las hormonas sexuales cumplen un papel clave en la aparición y evolución de la enfermedad cardiovascular. Recientemente, se reconoció que los andrógenos en general, y la testosterona en particular, cumplen un papel central en la determinación del riesgo cardiovascular tanto en los hombres como en las mujeres. Sin embargo, no se ha aclarado de qué modo la disminución en los niveles de testosterona influye adversamente sobre la salud vascular en las mujeres. Subsisten controversias acerca del papel de los andrógenos exógenos en la función cardiovascular de las mujeres posmenopáusicas y el efecto de la terapia con andrógenos exógenos sobre los factores de riesgo cardiovascular.

Los autores llevaron a cabo una revisión sistemática de la literatura con el objeto de esclarecer el vínculo entre los andrógenos y el riesgo de enfermedad cardiovascular en las mujeres posmenopáusicas y, específicamente, los efectos del tratamiento con testosterona sobre la salud cardiovascular en esta población.

 

Métodos

Se realizó una búsqueda bibliográfica en las bases de datos Medline (Pubmed) de los artículos sobre el tema publicados en idioma inglés, entre enero de 1990 y junio de 2013.

 

Resultados

En total, 202 artículos se consideraron como posibles candidatos para esta revisión.

 

Importancia de la testosterona para las mujeres

Actualmente se sabe que los andrógenos son fundamentales para las mujeres, ya que son los precursores de la biosíntesis de estrógenos en los ovarios y los tejidos extragonadales. La testosterona es transformada en estrógenos por una enzima aromatasa y en dihidrotestosterona por la enzima 5 alfa-reductasa. Dos tercios de la testosterona circulante se unen a la globulina ligadora de hormonas sexuales (GLHS), y a mayores niveles de esta última, menor testosterona libre. Los ensayos aleatorizados y controlados demostraron que la testosterona exógena es eficaz para el deseo sexual disminuido en las mujeres posmenopáusicas y aquellas con insuficiencia ovárica o hipofisaria. La testosterona además se relaciona con la salud ósea y la masa muscular, la función cognitiva y el bienestar general en las mujeres posmenopáusicas. Sin embargo, un estado hiperandrogénico provoca efectos adversos sobre el sistema cardiovascular en las mujeres, posiblemente debido a sus acciones sobre la composición corporal, el perfil lipídico y el metabolismo de la glucosa.

Sin embargo, también es perjudicial para la salud cardiovascular un estado hipoandrogénico. Los niveles disminuidos de andrógenos se asociaron con aterosclerosis y enfermedad arterial coronaria en adultos mayores de ambos sexos. De este modo, tanto el hiperandrogenismo como el hipoandrogenismo se asociaron con un riesgo cardiovascular aumentado en las mujeres, mientras que las concentraciones fisiológicas de testosterona son fundamentales para la función cardiovascular, ya que mejoran la función endotelial, la resistencia vascular periférica y el tono vasomotor al actuar directamente sobre la pared vascular, en ambos sexos. Estos datos indican que la testosterona en el rango fisiológico puede tener efectos protectores sobre la salud cardiovascular mediante los mecanismos de acción directos sobre la vasculatura y los metabólicos. Los efectos cardiovasculares de la testosterona se ejercen mediante mecanismos directos e indirectos y dependen de los niveles circulantes de exógenos y de la conversión de testosterona en estradiol a nivel tisular.

 

Testosterona y sistema cardiovascular en las mujeres posmenopáusicas

Antes de la menopausia la testosterona se produce principalmente en el ovario y la corteza suprarrenal y se convierte periféricamente en dihidrotestosterona; mientras que después de la menopausia se observa una disminución progresiva en los niveles séricos de andrógenos con la edad. Las pruebas existentes indican que los niveles séricos de testosterona total se relacionan inversamente con la incidencia de enfermedad aterosclerótica en las mujeres posmenopáusicas y son parcialmente responsables del incremento en el riesgo cardiovascular después de la menopausia. El papel de la testosterona en la progresión de la aterosclerosis se relacionó con la combinación de sus efectos sobre las paredes de los vasos y sus efectos metabólicos.

Los datos existentes indican que los niveles más altos de testosterona total y de GLHS se relacionaron inversamente con la aterosclerosis carotídea en las mujeres posmenopáusicas. La relación entre la testosterona y la enfermedad arterial coronaria en las mujeres posmenopáusicas está bien establecida. En este grupo de mujeres, los niveles de testosterona total son un factor predictivo independiente de enfermedad coronaria y de mortalidad cardiovascular y total. Se encontraron asociaciones positivas entre las concentraciones de testosterona y el grado de enfermedad coronaria en las mujeres posmenopáusicas. Los niveles endógenos de andrógenos también influyen sobre la reactividad vascular. Los niveles aumentados de testosterona endógena en la menopausia se asocian con mayor dilatación mediada por flujo en la arteria braquial.

Estos datos indican que la aparición de enfermedad cardiovascular después de la menopausia puede deberse no sólo a la disminución en la concentración de estrógenos, sino también al equilibrio de estrógenos y testosterona.

Diversos estudios demostraron que los niveles aumentados de testosterona se asociaron con factores de riesgo cardiovascular en las mujeres posmenopáusicas, a pesar de que tuvieron limitaciones como su diseño de observación, su realización en poblaciones mixtas (menopausia natural, quirúrgica o mixta) y la utilización de diferentes criterios de inclusión. No obstante, estos hallazgos tuvieron confirmación desde el campo de la genética, en los que determinadas mutaciones en los genes del recepto androgénico y el promotor del gen de la GLHS se asociaron con mayor daño vascular. Esas investigaciones confirmaron que la exposición androgénica a largo plazo puede provocar un incremento en el riesgo cardiovascular en las mujeres posmenopáusicas. En concordancia con estos datos, un estudio transversal encontró una asociación entre los niveles aumentados de testosterona endógena y los marcadores de la inflamación en etapas iniciales de la menopausia, lo que indica que pueden estar involucrados en un perfil proaterogénico en la menopausia reciente. En esta población, las concentraciones aumentadas de testosterona también se asociaron positivamente con resistencia a la insulina y síndrome metabólico.

En diversas investigaciones se encontraron asociaciones significativas entre la GLHS y los factores de riesgo cardiovascular en las mujeres posmenopáusicas, pero no se ha determinado si son independientes o están mediadas por la testosterona. Resta determinar si la influencia sobre los factores de riesgo cardiovascular es indirecta mediante la modulación de los efectos de la testosterona sobre el sistema cardiovascular o directa por su acción a través del receptor de GLHS.

Tomados en conjunto, los estudios con mujeres posmenopáusicas confirman la hipótesis de que un estado hiperandrogénico (niveles aumentados de testosterona y disminuidos de GLHS), especialmente cuando es crónico, ejerce un efecto perjudicial sobre el sistema cardiovascular.

 

Efectos cardiovasculares del tratamiento con andrógenos

Se realizaron diversos ensayos sobre los efectos de la terapia con andrógenos solos o en combinación con estrógenos sobre los parámetros cardiovasculares en las mujeres posmenopáusicas. Sin embargo, tienen limitaciones, como que no se basaron en criterios de valoración cardiovasculares específicos sino en marcadores indirectos de riesgo cardiovascular y que el número de investigaciones que incluyó terapia combinada de andrógenos y estrógenos fue superior a la monoterapia con andrógenos.

A pesar de estas limitaciones, las pruebas actuales indican que la metiltestosterona tiene un efecto positivo sobre los marcadores indirectos de riesgo cardiovascular, como la reducción en los niveles de colesterol asociado con lipoproteínas de alta densidad, colesterol total, masa grasa y triglicéridos; además afectan favorablemente los niveles de apolipoproteína C y E. Los implantes de testosterona mejoraron el perfil lipídico y el deseo sexual en mujeres posmenopáusicas. Los efectos beneficiosos de las terapias con metiltestosterona y undecanoato de testosterona sobre el perfil lipídico en la menopausia, posiblemente se relacionen con su impacto sobre la distribución de la grasa, el perfil metabólico y la expresión de adipoquinas específicas. Aunque hay más acuerdo en los efectos beneficiosos de la metiltestosterona oral sobre la testosterona transdérmica, los parches con dosis bajas de testosterona parecen ser una opción segura.

El precursor de la testosterona, la deshidroepiandrosterona (DHEA), también demostró propiedades antiobesidad, con efectos positivos en el tejido adiposo femenino, posiblemente relacionados con su conversión a estrógenos. Hay pocas investigaciones sobre los efectos de la DHEA sobre los parámetros cardiovasculares en las mujeres posmenopáusicas. La seguridad del tratamiento con andrógenos resta dilucidarse, pero los datos existentes indican efectos adversos leves o ninguno. Las pruebas disponibles señalan que la testosterona puede utilizarse de modo seguro como terapia de reemplazo hormonal. El principal efecto adverso es la virilización. Aún no hay datos acerca de eventos adversos en el largo plazo, como el cáncer de mama.

 

Consideraciones sobre la terapia con andrógenos

Los efectos cardiovasculares de la terapia androgénica en la menopausia no son claros, debido a la escasez de datos sobre los criterios de valoración clínicos cardiovasculares. Los efectos pueden depender del tipo de andrógeno, de la combinación con estrógenos o de la monoterapia y del tipo de menopausia. Tampoco se cuenta con un producto con testosterona aprobado para la menopausia natural en cuanto a los efectos cardiovasculares.

La formulación transdérmica es el único sistema de liberación de testosterona aprobado actualmente por las autoridades regulatorias de la Unión Europea para el tratamiento de la menopausia quirúrgica en mujeres tratadas con estrógenos concomitantemente. No se aprobó el uso de testosterona transdérmica en la menopausia natural y sin estrógenos concomitantes.

La terapia de reemplazo con andrógenos generalmente se asocia con cambios favorables en el perfil de riesgo cardiovascular en las mujeres posmenopáusicas; especialmente la terapia con testosterona junto con la estrogénica constituye una estrategia promisoria en esta población. Sin embargo, la mayoría de los estudios se centraron en el tratamiento de la disfunción sexual y pocos se enfocaron en la enfermedad cardiovascular.

Debe señalarse que no todas las mujeres posmenopáusicas presentan insuficiencia androgénica y la decisión de iniciar el tratamiento debe basarse en los signos y síntomas de deficiencia androgénica. Se requieren determinaciones basales de testosterona sérica y de GLHS para excluir a las mujeres en riesgo de hiperandrogenismo después del tratamiento, debido a los efectos negativos de este estado sobre la salud cardiovascular.

Las conclusiones que pueden extraerse de esta revisión deben hacerse con precaución, debido principalmente a problemas metodológicos. Las investigaciones fueron muy heterogéneas por las características de las mujeres posmenopáusicas y la mezcla de criterios de valoración vascular y determinaciones hormonales. También, es necesaria la realización de más investigaciones sobre la seguridad, principalmente mediante ensayos controlados y aleatorizados. Los estudios longitudinales permitirán determinar la asociación entre los andrógenos y los eventos cardiovasculares.

 

Conclusión

Hay evidencias de un efecto favorable de los andrógenos sobre los marcadores cardiovasculares indirectos en las mujeres posmenopáusicas, como el colesterol asociado con las lipoproteínas de alta densidad, el colesterol total, la masa grasa y los triglicéridos. Es necesaria la realización de más investigaciones para determinar el impacto de la terapia con andrógenos sobre la salud cardiovascular en las mujeres posmenopáusicas, específicamente el efecto de la testosterona o la metiltestosterona con la administración concomitante de estrógenos o sin ella.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología - Endocrinología - Ginecología