Angioedema Hereditario

• TITULO : Angioedema Hereditario
• AUTOR : Betschel S, Badiou J, Waserman S y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Canadian Hereditary Angioedema Guideline
• CITA : Allergy, asthma, and clinical immunology; 10(1): 1-18, Oct 2014
• MICRO : El angioedema hereditario es una enfermedad genética que cursa con ataques agudos aleatorios y muchas veces imprevisibles de hinchazón dolorosa, que en ocasiones compromete la vida del paciente. En el presente documento se establecen recomendaciones de expertos sobre el tratamiento de las crisis agudas, la profilaxis a corto y largo plazo y los cuidados integrales, la terapia individualizada, el manejo de la calidad de vida y la automedicación.

Introducción

El angioedema hereditario (AH) es una enfermedad de origen genético, con patrón de herencia autosómico dominante, que cursa con la aparición aleatoria e impredecible de tumefacciones dolorosas de las extremidades, la mucosa intestinal, los genitales, la cara y la vía aérea superior. Se estima que este cuadro afecta a una de cada 50 000 personas, y los ataques de hinchazón se asocian con disfunción funcional importante, menor calidad de vida relacionada con la salud y mayor mortalidad (cuando hay afección de la laringe). La causa de esta enfermedad es la deficiencia del inhibidor C1, lo que provoca alteraciones en la regulación de la síntesis de bradiquinina, un nonapéptido que se forma a partir del efecto de la calicreína sobre el quininógeno, con gran efecto vasodilatador y de aumento de la permeabilidad capilar, que contrae el músculo liso y estimula los receptores del dolor.

El AH se clasifica en tres formas, según la concentración y la función del inhibidor de C1: el AH tipo 1 es la forma más prevalente (85% de los casos), y se debe a niveles bajos de este inhibidor, y el AH tipo 2 representa 15% de los casos; si bien los niveles del inhibidor son normales, la función está alterada. En estos cuadros se observa reducción de los niveles de C4 en casi el 100% de los casos, especialmente durante los ataques. El AH con función normal del inhibidor C1 (previamente denominado AH tipo 3) es mucho menos prevalente, y en 20% a 25% de los casos se debe a mutaciones en el gen que codifica el factor XII de la coagulación. Se desconoce con precisión la fisiopatogenia de esta última forma, y es la más difícil de diagnosticar; algunos criterios utilizados con este fin son el antecedente de angioedema recurrente en ausencia de causas conocidas, la función normal de C4 y C1, la presencia de las mutaciones o antecedentes familiares de esta enfermedad, con falta de respuesta del tratamiento con antihistamínicos.

El objetivo del manejo del AH es el tratamiento de los ataques agudos, para minimizar su gravedad y su efecto sobre la calidad de vida, y hacer prevención a corto y largo plazo: reducir los riesgos de ataques mediante la evitación de desencadenantes conocidos y hacer tratamiento continuado para reducir el número, la frecuencia y la gravedad de los ataques, respectivamente. El objetivo de la presente guía canadiense es ofrecer recomendaciones para el manejo de pacientes con AH, incluyendo el tratamiento de los ataques, la profilaxis a corto y largo plazo y el cuidado integral del cuadro.

Métodos

Se organizó un comité para establecer guías del manejo del AH, como parte de la red canadiense de esta enfermedad, y se invitó a varias compañías farmacéuticas a presentar información sobre sus productos relacionados con el tratamiento. Se realizó una búsqueda bibliográfica en bases de datos informatizadas, en la que sólo se incluyeron artículos en inglés, que evaluaran el tratamiento agudo o la profilaxis del AH e informaran la frecuencia o gravedad de los ataques, el alivio de síntomas o medidas de calidad de vida, sin limitaciones de tiempo de publicación.

Se identificaron inicialmente 416 resultados, de los que se revisaron 132 considerados potencialmente relevantes, y finalmente se incluyeron en el presente análisis y guía 11 ensayos clínicos aleatorizados importantes y 34 estudios comparativos de menor calidad (que no eran aleatorizados o a doble ciego). No se hallaron estudios importantes sobre el AH con función normal de C1. Se enunciaron recomendaciones y los participantes pudieron discutirlas y votar si estaban de acuerdo o no; se establecieron en la guía aquellas declaraciones que tuvieran al menos 80% de consenso, y se describió la fuerza de las recomendaciones sobre la base del nivel de pruebas existente.

Resultados

Los ataques agudos de AH pueden ser espontáneos o desencadenados por estímulos externos, y la gravedad puede ser de leve a grave, e incluso comprometer la vida del individuo. La decisión de tratar los ataques depende de varios factores, y en ocasiones es difícil predecir la gravedad de los eventos por sus manifestaciones tempranas. El objetivo del tratamiento de los ataques es reducir su duración y gravedad, minimizar su impacto sobre la capacidad funcional y reducir la morbimortalidad asociada con esta enfermedad. Existen varias alternativas terapéuticas, pero no hay pruebas de que todas estas sean eficaces para el tratamiento de esta enfermedad.

Se identificaron nueve ensayos aleatorizados en los que se demostraba que algunos tratamientos se asociaban con mejoría en la duración y la gravedad de los ataques de AH tipo 1 y tipo 2. Algunas de estas terapias eran el inhibidor de C1 derivado del plasma, el inhibidor de C1 recombinante humano, el icatibant y la ecallantida. Los participantes en el comité votaron que la calidad de las pruebas sobre estos fármacos y la fuerza de las siguientes recomendaciones eran altas.

Se sugiere realizar tratamiento de los ataques agudos de angioedema para reducir su duración y gravedad mediante el uso de estrategias eficaces. Los autores no recomiendan utilizar fármacos cuya eficacia no se base en pruebas, como los antihistamínicos, los corticoides y la adrenalina. El inhibidor de C1 derivado del plasma es eficaz para tratar los ataques agudos. En Canadá este producto fue aprobado para el tratamiento de los ataques agudos de AH tipo 1 y 2 en niños o adultos, a dosis de 20 U/kg en forma intravenosa. El icatibant también es eficaz para tratar los ataques agudos, puesto que actúa como antagonista selectivo del receptor B2 de bradiquinina, en dosis de 30 mg vía subcutánea. Este fármaco está aprobado para el tratamiento de ataques de AH, y si bien 90% de los pacientes informan dolor local, inflamación y eritema en el sitio de inyección, suele ser bien tolerado. La ecallantida es eficaz para tratar los ataques de AH, dado que en dosis de 30 mg por vía subcutánea (tres dosis) inhibe la calicreína. Este compuesto se asoció con efectos de hipersensibilidad (incluso anafilaxia) en hasta 5% de los casos. Los inhibidores de C1 recombinantes humanos son eficaces también para tratar los ataques agudos de esta enfermedad; son generados de la glándula mamaria de conejos transgénicos y su única diferencia con la proteína de los seres humanos es el grado de glucosilación (que se asocia con menor tiempo de vida plasmática). Se administra en forma intravenosa en dosis de 50 U/kg (o 4 200 U en hombres que pesen más de 84 kg).

Algunas recomendaciones con bajo nivel de pruebas, pese a que hubo acuerdo importante entre los participantes, son que los andrógenos atenuados y el ácido tranexámico no deberían ser utilizados para tratar los ataques de AH (no se ha demostrado que sean eficaces), y que el plasma congelado puede ser utilizado para el tratamiento de este cuadro cuando no hay disponibilidad de las otras terapias (por contener inhibidor de C1, si bien hay pocas pruebas de que sea útil para tratar los ataques agudos). Existen pruebas moderadas, con fuerte de acuerdo entre los expertos, de que se debe iniciar la terapia en forma temprana para reducir la morbilidad y la mortalidad. El tratamiento temprano se asocia con resolución más rápida de los síntomas, e incluso los pacientes deberían ser entrenados para automedicarse rápidamente. Los expertos están de acuerdo en considerar emergencias médicas (y evaluación inmediata en servicios de emergentología) aquellos ataques que involucran la vía aérea superior (incluso si los pacientes se automedicaron, puesto que la mortalidad por angioedema laríngeo es un fenómeno bien conocido), si bien el nivel de pruebas de esta recomendación es bajo.

No existen pruebas suficientes para recomendar alguna terapia específica para el manejo de los ataques de AH en personas con esta enfermedad y valores normales de C1, pero se podría considerar probar las mismas estrategias que para individuos con AH tipo 1 o tipo 2.

Los traumatismos físicos, incluso los procedimientos dentales, son capaces de inducir la aparición de ataques de AH, y la manipulación de la vía aérea superior se relaciona especialmente con los ataques a nivel de la laringe. El estrés emocional también podría desencadenar ataques. Los autores sugieren con alto grado de acuerdo (pese al bajo nivel de pruebas) que se debe considerar hacer profilaxis a corto plazo antes de que el paciente vaya a estar expuesto a desencadenantes conocidos o procedimientos médicos, quirúrgicos o dentales. Del mismo modo, recomiendan que exista disponibilidad de tratamientos específicos para AH durante cada procedimiento y luego de su realización. Se estima que de un 5% a un 30% de los pacientes con AH sometidos a cirugía sin profilaxis presentarán ataques de angioedema. Para la profilaxis se recomienda utilizar concentrado de inhibidor de C1 derivado del plasma, pero no existen estudios en los que se hayan comparado distintas dosis (si bien la respuesta parece estar relacionada con ésta); otra alternativa podrían ser los andrógenos atenuados (cuando el riesgo es bajo y no hay otros fármacos disponibles) o el ácido tranexámico, aunque la eficacia de éstos podría ser menor que la del derivado de plasma.

La profilaxis a largo plazo está indicada en sujetos con episodios recurrentes de angioedema, y se recomienda (con gran nivel de pruebas y acuerdo total entre los expertos) para reducir la frecuencia, la duración y la gravedad de los ataques (y poder así reducir el impacto de la enfermedad sobre la calidad de vida). Los andrógenos atenuados son eficaces para la profilaxis a largo plazo en algunos individuos (moderado nivel de pruebas, pero fuerte acuerdo entre los participantes), y una posibilidad es utilizar danazol en dosis no mayores de 200 mg por día. Los inhibidores de C1 derivados del plasma son eficaces para la profilaxis a largo plazo en algunos pacientes (alto nivel de pruebas y de acuerdo entre los expertos), en dosis de 1 000 U una o dos veces por día. Algunos pacientes pueden verse beneficiados con el uso de antifibrinolíticos, como el ácido tranexámico, como tratamiento profiláctico a largo plazo (nivel de pruebas moderado, con alto acuerdo entre los participantes), especialmente para evitar el uso de antiandrógenos en la población pediátrica. No se considera necesario que otras estrategias hayan fracasado para considerar el uso de inhibidores de C1 derivados del plasma como profilaxis a largo plazo. No existen pruebas suficientes para recomendar o no profilaxis a largo plazo en pacientes con AH y C1 normal (pero existen indicios de que la progesterona, los antifibrinolíticos y los andrógenos atenuados podrían ser eficaces en estos casos).

La automedicación se asoció con reducción de los costos del tratamiento, y parece ser eficaz y adecuada, puesto que permite el inicio rápido de la terapia durante los ataques agudos. Los autores recomiendan (con bajo nivel de pruebas pero fuerte concordancia) que todos los pacientes sean entrenados para la automedicación cuando sea posible. Los inhibidores derivados del plasma pueden ser autoadministrados por los individuos con AH, incluso cuando se trata de un producto de uso intravenoso. Sin embargo, el perfil de seguridad de algunos fármacos, como la ecallantida, hace que se sugiera su administración sólo por parte de profesionales entrenados.

La decisión de iniciar o finalizar la profilaxis a largo plazo depende de varios factores, por lo que debe ser tomada en conjunto entre el paciente y el especialista en AH (recomendación con fuerte consenso entre los expertos). Se debe considerar iniciar esta estrategia cuando la terapia a demanda no permita que los pacientes con AH vivan saludablemente, pero los individuos deben tener conciencia de que la profilaxis a largo plazo no evitará completamente la aparición de ataques (deben estar preparados para el tratamiento a demanda), si bien debería reducir su frecuencia y gravedad. Se puede considerar abandonar la terapia si los ataques han cedido completamente, y si se administran antiandrógenos éstos deben ser interrumpidos en caso de embarazo o lactancia, o si el estadio del desarrollo es menor de Tanner 5.

Se estima que el AH afecta hasta un 34% de la capacidad laboral, y esta enfermedad impacta considerablemente sobre las actividades de la vida diaria, tanto durante los ataques como ente ellos, y existe ansiedad en los afectados con respecto a ataques futuros, los viajes y la transmisión de la enfermedad a su descendencia. Hasta un 38% y un 14% de los pacientes presentan ansiedad y depresión, respectivamente. Los autores concuerdan (con bajo nivel de pruebas) en que los profesionales de la salud deben evaluar específicamente los factores que afectan la calidad de vida en pacientes con AH, y el manejo debe estar orientado a mejorarla. Existen pruebas de que la automedicación con derivados del plasma se asocia con mejoría en la calidad de vida a nivel físico y fisiológico. Los modelos de atención integral del cuadro deberían estar al alcance de todos los pacientes con AH (fuerte concordancia entre los autores, con bajo nivel de pruebas).

Conclusiones

El angioedema hereditario es una enfermedad genética que cursa con ataques agudos aleatorios y muchas veces imprevisibles (aunque también pueden ser desencadenados por factores físicos o psíquicos) de hinchazón dolorosa, que en ocasiones compromete la vida del paciente (por afección laríngea). En este documento se establecen recomendaciones de expertos sobre el tratamiento de las crisis agudas, la profilaxis a corto y largo plazo y los cuidados integrales, la terapia individualizada, la calidad de vida y la automedicación.

Especialidad: Bibliografía - Hematología