Antagonistas del Adrenorreceptor Beta sin Actividad Simpaticomimética en el Miocardio

• TITULO : Antagonistas del Adrenorreceptor Beta sin Actividad Simpaticomimética en el Miocardio
• AUTOR : Brixius K, Bundkirchen A, Schwinger R y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Nebivolol, Bucindolol, Metoprolol and Carvedilol are Devoid of Intrinsic Sympathomimetic Activity in Human Myocardium
• CITA : British Journal of Pharmacology 133(8):1330-1338, Ago 2001
• MICRO : El perfil farmacodinámico del nebivolol en el miocardio humano reúne alta selectividad beta-1, ausencia de actividad simpaticomimética intrínseca y mínimo inotropismo negativo, lo que constituye una suma de características favorables para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca.

Introducción y objetivos

Los antagonistas del adrenorreceptor beta (AARB) mejoran la supervivencia de los pacientes con insuficiencia cardíaca. Es un tema en discusión si este efecto beneficioso es comparable para todos los AARB. En algunos casos (bucindolol), se ha comprobado que el fármaco mejora los síntomas pero no modifica el pronóstico a largo plazo. Por otro lado, los AARB pueden tener otras acciones farmacológicas que modifiquen su impacto sobre la insuficiencia cardíaca. Por ejemplo, los AARB pueden producir efectos inotrópicos negativos y broncoconstricción (por inhibición de los adrenorreceptores beta-2) o pueden tener actividad simpaticomimética intrínseca (ASI), con efectos potencialmente nocivos sobre el corazón humano en la insuficiencia cardíaca. En contraste, los AARB con alta eficacia agonista inversa pueden causar regulación por aumento del receptor y contribuir así a la restauración del sistema de la adenilato ciclasa presente en el adrenorreceptor alterado por la insuficiencia cardíaca. Esto ocurre con el metoprolol, pero no con el carvedilol. El AARB ideal para el paciente con insuficiencia cardíaca es aquél con mínimos efectos cardiodepresores, con alta selectividad beta-1 y sin ASI.

El nebivolol es un nuevo AARB que aumenta la supervivencia en animales con miocardiopatía e insuficiencia cardíaca congestiva. Sin embargo, la respuesta inotrópica de los AARB en el miocardio insuficiente puede diferir en los animales y en los humanos. El presente estudio in vitro tuvo como objetivo investigar los efectos cardíacos directos (fuerza de contracción, selectividad beta-1 y ASI) del nebivolol, del bucindolol y del bisoprolol, y compararlos con los del metoprolol y los del carvedilol.

Pacientes y métodos

El estudio fue aprobado por el comité local de ética. Se obtuvo tejido miocárdico (trabéculas de ventrículo izquierdo humano) de donantes con corazón sano (n = 7) y de pacientes en insuficiencia cardíaca terminal (n = 5). Los donantes sanos (una mujer; seis hombres) tenían una edad (media ± desviación estándar) de 54 ± 4.0 años. Los pacientes con insuficiencia cardíaca (una mujer; cuatro hombres) tenían 52 ± 6.0 años. Los donantes sanos tenían función ventricular izquierda normal y ninguno de ellos tenía antecedentes de cardiopatía. La fracción de eyección cardíaca del grupo con insuficiencia cardíaca era 27.3 ± 3.3%, el índice cardíaco 2.1 ± 0.1 l/min/m-2, la presión de fin de diástole ventricular izquierda 16.2 ± 2.4 mm Hg. El tratamiento de estos pacientes incluía nitratos, diuréticos, inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina y digoxina. Los pacientes no habían recibido antagonistas del calcio, agonistas del calcio posoperatorios o AARB 48 horas antes de la cirugía. Para la anestesia general se utilizó flunitrazepam, fentanilo, pancuronio e isofluorano.

Las pruebas de contracción se realizaron en preparaciones de músculo aislado, con estímulos eléctricos y en contracción isométrica. La selectividad del adrenorreceptor beta-1 se estudió en fibras miocárdicas no insuficientes. Se utilizó una prueba de captación de un ligando radiactivo (3H-CGP 12.177). La actividad de la adenilato ciclasa y la unión modulada del guaninonucleótido se estudiaron en fibras miocárdicas sin insuficiencia cardíaca.

Los valores se expresan como medias y desviaciones estándar (DE). Las comparaciones fueron hechas con la prueba de la t de Student para observaciones apareadas o para datos independientes, según correspondiera, y por la prueba de ANOVA seguida por una prueba de la t de Student con corrección de Bonferroni.

Resultados

En la prueba de selectividad para con el adrenorreceptor beta-1, el nebivolol mostró la selectividad más alta en el miocardio humano (cociente de selectividad: 40.7). La selectividad del metoprolol y del bisoprolol fue menor que la del nebivolol. El bucindolol y el carvedilol no mostraron selectividad para los adrenorreceptores beta-1.

Las pruebas de inhibición de la contracción muscular estimulada por agonistas beta indicaron que la eficacia inotrópica negativa comparada fue metoprolol > carvedilol > nebivolol. Esta inhibición fue medida por el efecto inotrópico negativo de los distintos AARB ante el músculo preestimulado por isoprenalina. En la prueba de la concentración necesaria para inducir una disminución de 50% en la fuerza de contracción de la fibra estimulada por isoprenalina, la potencia inotrópica negativa comparativa fue metoprolol > carvedilol > nebivolol.

Para la estimación de la ASI de los diferentes AARB en la fibra miocárdica sin insuficiencia, se obtuvieron curvas acumulativas de concentración y respuesta, en presencia de forskolina. Ni el metoprolol ni el carvedilol ni el bucindolol ni el nebivolol presentaron aumento de la fuerza de contracción después del pretratamiento con forskolina, lo que indica que ninguno de los AARB estudiados tiene ASI. Ni el nebivolol ni el bucindolol aumentaron la actividad de la adenilato ciclasa después del pretratamiento con forskolina. Los estudios con la unión modulada del guaninonucleótido indicaron también que ni el nebivolol, ni el metoprolol, ni el carvedilol ni el bucindolol presentan efectos agonistas sobre el adrenorreceptor beta-1.

Discusión y conclusiones

Los resultados de muchos estudios señalan que algunos AARB mejoran los síntomas en los pacientes con insuficiencia cardíaca y prolongan su supervivencia. Sin embargo, existen datos que indican que estos efectos beneficiosos no son iguales para todos los fármacos del grupo, y que incluso algunos AARB pueden tener efectos desfavorables. La iniciación del tratamiento con AARB se ve a menudo limitada por el empeoramiento de la insuficiencia cardíaca congestiva, que puede manifestarse por disminución del volumen minuto cardíaco o por broncoconstricción. Las dosis bajas de AARB son necesarias, especialmente al comienzo del tratamiento. Es importante conocer si los diferentes AARB tienen distinta acción inotrópica.

En este estudio, los investigadores encontraron que el nebivolol era el AARB con mayor selectividad beta-1 en el miocardio humano, comparado con el bisoprolol y con el metoprolol. La selectividad beta-1 es una característica especialmente beneficiosa para el tratamiento con AARB de pacientes con insuficiencia cardíaca, ya que reduce los efectos no deseados, como la broncoconstricción. Estudios recientes han mostrado que el tratamiento con AARB selectivos mejora la supervivencia en los pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva. No se sabe si esta característica es extensiva a los AARB no selectivos. La selectividad beta-1 no se correlaciona con la potencia inotrópica negativa. Algunos AARB (por ejemplo, el metoprolol) tienen alta selectividad beta-1 y son inotrópicos negativos potentes. Por otro lado, los AARB con ASI (como el xamoterol) están contraindicados en los pacientes con insuficiencia cardíaca por el incremento de la frecuencia cardíaca. La ausencia de ASI es un criterio importante para la utilidad clínica de los AARB en los pacientes con insuficiencia cardíaca.

Los efectos cardiodepresores mínimos del nebivolol se correlacionan con efectos favorables del fármaco sobre la función ventricular izquierda en pacientes con cardiopatía dilatada. En este estudio no se encontró evidencia de ASI para el bucindolol ni para el nebivolol.

Los autores reconocen algunas limitaciones de este estudio. La investigación se realizó en condiciones in vitro, sobre trabéculas musculares cardíacas aisladas o sobre preparaciones de membranas crudas de tejido cardíaco humano. Los autores expresan que no pueden excluir que los efectos in vivodifieran de los efectos en modelos de laboratorio. Los investigadores manifiestan también que, debido a las características alteradas del acoplamiento de la adenilato ciclasa en el adrenorreceptor beta-1, este estudio puede presentar ventajas sobre los estudios en modelos con animales, utilizados para el análisis de los efectos cardíacos de los AARB.

En conclusión, los efectos de los AARB en el tejido cardíaco humano son variables. Los efectos cardiodepresores de los AARB no se correlacionan necesariamente con su selectividad beta-1, sino que tienen que ver con la influencia combinada de la selectividad beta-1, de las propiedades simpaticomiméticas intrínsecas y del fenómeno del agonismo inverso.

El perfil farmacodinámico del nebivolol en el miocardio humano reúne una alta selectividad beta-1, ausencia de ASI, escasa actividad agonista inversa y mínimo inotropismo negativo, lo que constituye una suma de características favorables para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca. Se requiere un estudio prospectivo controlado y aleatorizado para determinar la efectividad real del nebivolol en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología