Laboratorios Bagó > Bibliografías > Antagonistas del Receptor de la Angiotensina II solos y en Combinación con Hidroclorotiazida: Beneficios Potenciales más allá del Efecto Antihipertensivo

E
l sistema renina-angiotensina es muy importante en el mantenimiento de la presión arterial y el objetivo principal de los tratamientos antihipertensivos. El bloqueo de este sistema con los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) representó un gran avance en el tratamiento de esta enfermedad pero, a pesar de que la inhibición de la enzima es adecuada, no se logra alcanzar la inhibición completa, ya sea por la generación de angiotensina por vías alternativas o por el fenómeno de escape. En los años noventa, con la aparición de los bloqueantes de los receptores de angiotensina tipo II (BRA) se logró el bloqueo completo de la acción de la angiotensina por medio del bloqueo de su receptor tipo I. Con este bloqueo selectivo se logra el control de la presión arterial sin la aparición de efectos adversos comunes de los IECA, la tos mediada por la bradiquinina y el angioedema. Existen evidencias de que la inhibición del sistema renina-angiotensina también tiene beneficios adicionales, como la protección de diferentes órganos, dado que la angiotensina ha sido relacionada con la fisiopatología de la enfermedad cardiovascular, de la neuropatía diabética y de la insuficiencia renal. Dentro de los BRA aceptados para el tratamiento de la hipertensión se encuentran candesartán cilexetil, eprosartán, irbesartán, losartán, olmesartán, telmisartán y valsartán. En comparación con los demás, el primero presenta una unión altamente específica con el receptor con una disociación lenta confiriéndole mayor potencia. A este BRA no lo metaboliza el sistema citocromo P450, por lo que tiene un bajo potencial de interacción con otras drogas.

Se estima que en los países europeos sólo el 49% de los pacientes alcanza los valores de presión arterial adecuados. Las pautas del tratamiento de la hipertensión enfatizan que la mayoría de los pacientes requieren tratamiento combinado con 2 o más drogas antihipertensivas para alcanzar estos valores.

En el presente trabajo, el autor realizó una revisión del uso de BRA solos y en combinación con diuréticos, y se concentró principalmente en los beneficios obtenidos, además de los relacionados con la disminución de la presión arterial.

Tratamiento combinado con antagonistas de los receptores de angiotensina y diuréticos

Los diuréticos tiazídicos, como la hidroclorotiazida, son fármacos recomendados por las pautas de tratamiento de hipertensión como la primera opción terapéutica, sola o en combinación con BRA. Esta combinación es una opción razonable en pacientes que no alcanzan los valores de presión arterial deseados, dado que tienen un mecanismo de acción complementario. Al inhibir la reabsorción tubular renal de sodio llevan a una disminución del volumen extracelular y de la resistencia periférica. La activación del sistema renina-angiotensina y del sistema nervioso simpático resultante aumenta la sensibilidad de los receptores de la angiotensina y la respuesta a los BRA. Estos últimos también pueden atenuar algunos de los efectos adversos de los diuréticos, como la hipokalemia. En la actualidad, la combinación de una dosis fija de cada droga en una misma medicación suma importancia en el mercado. Los datos de los estudios clínicos realizados indican que la reducción de la presión arterial inducida por la combinación BRA/hidroclorotiazida es significativamente mayor que la observada con cualquiera de las 2 como monoterapia. Existen diferencias en la eficacia entre los distintos BRA; los estudios comparativos sugieren que el candesartán cilexetil es más efectivo que el losartán. Esta diferencia se observa también en el tratamiento combinado con hidroclorotiazida.

Además de la reducción de la presión arterial, deben considerarse otros criterios intermedios de valoración importantes. Se demostró que el candesartán es capaz de revertir la hipertrofia ventricular izquierda en pacientes con hipertensión; de esta manera, mejora la función cardíaca y la reserva coronaria, con la consiguiente disminución del riesgo de aparición de eventos cardiovasculares. El índice de masa ventricular izquierdo también mejoró con el tratamiento con esta droga y con el losartán. Los BRA son una buena alternativa en el tratamiento de los pacientes con disfunción sistólica, en particular en aquellos con intolerancia al tratamiento con IECA.

Beneficios adicionales potenciales de la terapia de combinación con antagonistas de los receptores de angiotensina

La influencia del sistema renina-angiotensina en la presión arterial mediante modificaciones en el tono vascular y en la estructura y la función de los lechos cardiovasculares, así como en el aumento de la actividad simpática y la homeostasis renal de aguas y sales es ampliamente aceptada. Además de la disminución de la presión arterial, la inhibición de los cambios estructurales renales, vasculares y cardíacos es un beneficio adicional de estos agentes. También existen evidencias de que protegen contra la aparición de eventos cardiovasculares, renovasculares y cerebrovasculares.

Propiedades cardiovasculares adicionales

Cardioprotección en pacientes con insuficiencia cardíaca

La angiotensina II induce la hipertrofia de las células del músculo liso vascular y de los miocitos cardíacos, por lo que la inhibición del sistema renina-angiotensina disminuye esta hipertrofia independientemente del efecto en la presión arterial. Un estudio pequeño y con poco poder estadístico mostró que el tratamiento con losartán se asocia con una menor tasa de mortalidad por todas las causas, en comparación con el captopril. Sin embargo, este beneficio no pudo confirmarse en la segunda parte del estudio. Lo que sí se demostró es que el losartán fue mejor tolerado que el captopril. En otro estudio realizado se mostró que el candesartán cilexetil mejoró los signos y síntomas de la insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) en pacientes con sintomatología leve a moderada. Además, el tratamiento con esta droga mejoró la tolerancia al ejercicio y el índice cardiotorácico. Otro estudio indicó que el candesartán cilexetil redujo el riesgo de progresión de la insuficiencia cardíaca congestiva en un 66.7% en comparación con el placebo. El programa Candesartan in Heart Failure: Assesment of Reduction in Mortality and Morbidity (CHARM) incluyó 3 estudios independientes, aleatorizados y a doble ciego que compararon la acción de este agente con la del placebo en 7 599 pacientes con ICC. Los estudios fueron diseñados para determinar si el tratamiento con esta droga reduce el riesgo de muerte cardiovascular o las admisiones hospitalarias por agravamiento de la patología. Se observó una reducción de ambos parámetros en los pacientes que recibieron la droga. El tratamiento de base que recibían los pacientes o la fracción de eyección del ventrículo izquierdo al comienzo del estudio no alteraron este efecto. Estos hallazgos muestran que el candesartán puede aumentar la supervivencia, brindar beneficios clínicos significativos en los pacientes con ICC sintomática y respaldan el uso de BRA y diuréticos en estos pacientes.

Beneficios en pacientes hipertensos con factores de riesgo cardiovascular

El estudio Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension (LIFE) fue el primero en demostrar los beneficios del tratamiento con BRA en pacientes con hipertensión y daño de órgano blanco. El losartán redujo el criterio primario de valoración de muerte cardiovascular, infarto de miocardio y accidente cerebrovascular (ACV) en un 13%, en comparación con el atenolol. En el estudio Valsartan Antihypertensive Long-Term Use Evaluation (VALUE), que comparó la acción del valsartán con la amlodipina, el criterio primario de valoración de mortalidad y morbilidad no arrojó diferencias entre ambos grupos de tratamiento.

Prevención del ACV

Los BRA son importantes en la prevención del ACV. En el estudio LIFE se mostró que el losartán redujo el riesgo de esta patología en un 25%, en relación con el atenolol, efecto independiente del control de la presión arterial. También se observaron efectos beneficiosos del candesartán en la morbilidad y mortalidad (estudio Acute Candesartan Cilexetil thErapy in Stroke Survivors, ACCESS), la reducción de la presión arterial, el ACV no fatal (28%) y el ACV total (24%) en comparación con el placebo (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly, SCOPE).

Diabetes mellitus y sus complicaciones

Nefropatía diabética

Distintos estudios demostraron los beneficios clínicos de los BRA en la reducción de la microalbuminuria o la proteinuria y en retardar la progresión de la nefropatía. En apariencia, estos efectos son independientes de la reducción de la presión arterial. Los beneficios observados fueron la disminución del 37% del riesgo de aumentar al doble los niveles de creatinina sérica y del 23% de aparición de insuficiencia renal terminal (estudio Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial -IDNT-, comparación de la acción del irbesartán con la amlodipina y el placebo). El estudio IRbesartan in patients with type 2 diabetes and MicroAlbuminuria (IRMA-2) demostró que se redujo la incidencia de nefropatía en pacientes con diabetes tipo 2 y albuminuria tratados con irbesartán. El losartán también presentó efectos renoprotectores, con una disminución de la proteinuria del 35%, mientras que ésta continuó en aumento en los pacientes que recibieron placebo.

Retinopatía diabética

Al ser una de las complicaciones más comunes de la diabetes, se estima que un 40% de los pacientes con diabetes de más de 40 años la presentan. Existen evidencias de que el bloqueo del sistema renina-angiotensina podría reducir la progresión de la enfermedad en pacientes hipertensos con diabetes mellitus (DM). En la actualidad, se investiga si el candesartán puede prevenir la incidencia y la progresión de la retinopatía diabética.

Prevención de la aparición de DM

Algunos hallazgos recientes sugieren que la tasa de aparición de DM es significativamente menor en pacientes que reciben BRA e indican un efecto importante de estos fármacos en la insulino resistencia. La aparición de DM fue un 25% menos frecuente en los pacientes que recibieron losartán en el estudio LIFE, y un 20% y 22% en los que recibieron candesartán en los estudios SCOPE y CHARM, respectivamente.

Conclusión

El fracaso de la monoterapia en el tratamiento de la hipertensión llevó a la necesidad de instaurar tratamientos combinados. La combinación de un BRA con hidroclorotiazida es efectiva en el tratamiento de la hipertensión y significativamente más eficaz que cualquiera de los 2 agentes por separado; además, existen evidencias de que ciertos agentes son más efectivos que otros. Los resultados de los estudios realizados indican que los beneficios clínicos de este tratamiento se extienden más allá del control de la presión arterial e incluyen la protección de órgano blanco, la disminución de los síntomas cardiovasculares y la prevención de la DM en pacientes hipertensos y normotensos. La baja incidencia de efectos adversos y la simplicidad de la toma 1 vez al día hace que esta combinación terapéutica sea bien aceptada por los pacientes, aspecto fundamental en el tratamiento de la hipertensión, concluye el autor.