Anticuerpos IgA Recombinantes como Posible Terapia contra los Tumores que Expresan Antígeno Carcinoembrionario

• AUTOR: Zhao J, Kuroki M, Kuroki M y colaboradores
• TITULO ORIGINAL: Recombinant Human Monoclonal IgA Antibody Against CEA to Recruit Neutrophils to CEA-Expressing Cells
• CITA: Oncology Research 17(5):217-222, 2008
• MICRO: Los anticuerpos recombinantes de tipo IgA contra el antígeno carcinoembrionario que inducen citotoxicidad celular por el reclutamiento de neutrófilos pueden ser útiles en la inmunoterapia basada en anticuerpos para los tumores que expresan estos antígenos.

Introducción

En los últimos años se observó que los anticuerpos (Ac) monoclonales han crecido en importancia como drogas potenciales para el tratamiento contra el cáncer. Esto se basa en los efectos de la terapia con Ac nativos que van desde el aumento de los mecanismos efectores inmunes, tales como la citotoxicidad dependiente del complemento (CDC) y la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (CCDA), hasta el efecto antiproliferativo y la inducción de la apoptosis inducida por el bloqueo de la interacción receptor/ligando. Por lo tanto, para llevar a cabo dichas acciones, el Ac debe unirse a los receptores de la fracción Fc de la inmunoglobulina (Ig).

Por un lado, la CCDA depende de los monocitos/macrófagos y de las células natural killer (NK). Además, los autores han demostrado que existe un Ac IgG humano anti-antígeno carcinoembrionario (CEA) que parece presentar una importante CCDA contra las células tumorales que expresan dicho antígeno.

Se ha demostrado que la fracción FcalfaRI representa el receptor Fc de neutrófilos más potente para desencadenar la CCDA y que los Ac IgA humanos han podido provocar este tipo de respuesta contra células tumorales de linfoma y tumores sólidos.

Los autores sostienen que en el presente estudio han formulado un Ac recombinante humano de tipo IgA anti CEA, y evaluaron su eficacia para mediar CCDA con los neutrófilos como células efectoras contra células que expresen CEA.

Materiales y métodos

Se utilizaron células de ovario de hámster chinos (COH) que expresaban CEA y células de mieloma humano que producían IgA. Además, se emplearon células de insectos y larvas de gusano de seda. Respecto de las células de insecto, se las infectó con un vector que contenía la secuencia genética para la obtención de IgA recombinante anti CEA (gen de la cadena única Fv a partir de las regiones variables del Ac IgG monoclonal humano anti CEA más el gen humano de la cadena pesada alfa de la IgA) y con un virus salvaje. Luego, los clones que produjeron el virus recombinante se inyectaron a las larvas de gusano de seda. Más tarde se procedió con la extracción de la hemolinfa de las larvas que contenía la fracción clonada y, por medio de distintos métodos, se obtuvo finalmente la IgA recombinante humana. Durante este proceso se logró, entonces, la clonación y amplificación de la secuencia del Ac humano.

Por otro lado, se utilizaron neutrófilos de voluntarios sanos para evaluar la respuesta citotóxica de estas células contra las células que presentaban CEA como antígeno.

Un valor de p < 0.05 se consideró estadísticamente significativo.

Como métodos estadísticos se utilizaron la prueba t de Student de dos colas para muestras independientes o ANOVA.

Resultados

Los autores comentan que el Ac humano se obtuvo a partir de la infección de las larvas de gusano de seda con el virus que contenía la secuencia genética del Ac. Luego de que se recolectara la hemolinfa de las larvas, se le agregó una sustancia que provocó la precipitación de la proteína (Ac) recombinante. Posteriormente se procedió al proceso de purificación y, de esta forma, se separó el Ac IgA recombinante humano.

En este trabajo, se evaluó la capacidad del Ac IgA recombinante de inducir una CCDA, para lo cual se utilizaron neutrófilos contra células que expresaban CEA. Con el objetivo de potenciar esta respuesta, los autores trataron a los neutrófilos con interferón gamma, que se sabe aumenta la expresión del receptor del Ac IgA en esta estirpe celular. Se observó que, ante la presencia de la IgA recombinante humana, los neutrófilos activados ejercieron una respuesta citotóxica contra las células COH que expresaban CEA; por lo tanto, se asume que los neutrófilos mataron a dichas células ya que reconocieron la porción Fc del Ac recombinante que se había unido previamente a las células que expresaban el antígeno.

Discusión y conclusiones

Comentan los autores que los experimentos realizados permitieron demostrar que el Ac IgA recombinante puede usarse como mediador de la respuesta CCDA llevada a cabo por neutrófilos contra las células que expresaban CEA en su superficie.

Respecto de la terapéutica del cáncer, los Ac humanos son superiores a los obtenidos de ratón y otros, ya que tienen baja inmunogenicidad y una buena capacidad de unirse a las células efectoras humanas.

Sostienen que los mecanismos mediados por el receptor de la fracción Fc parecen desempeñar un papel importante en la eficacia in vivo de la CCDA y que los neutrófilos han ganado importancia como células efectoras de dicha respuesta en el tratamiento del cáncer.

A modo de conclusión, destacan que en este estudio se demostró que la utilización del Ac IgA recombinante humano medió una respuesta de CCDA llevada a cabo por neutrófilos, contra células COH que expresaban CEA en su superficie y pueden ser útiles en la inmunoterapia basada en anticuerpos para los tumores que expresan estos antígenos. No obstante, reconocen que deben realizarse más estudios para evaluar los efectos de la CCDA in vivo.

Especialidad: Bibliografía - Oncología