Antiepilépticos Nuevos en la Epilepsia Focal

• TITULO : Antiepilépticos Nuevos en la Epilepsia Focal
• AUTOR : Brodie M
• TITULO ORIGINAL : Practical Use of Newer Antiepileptic Drugs as Adjunctive Therapy in Focal Epilepsy
• CITA : CNS Drugs 29(11): 893-904, Nov 2015
• MICRO : Se observa gran variación entre los pacientes en cuanto al momento de inicio, la causa y la duración de la epilepsia resistente a los fármacos, con alto riesgo de que aparezca en individuos con mal progreso en los primeros 5 años de tratamiento. El uso de antiepilépticos nuevos como terapia adyuvante se asoció con remisión de las convulsiones en muchos pacientes.

Introducción

En los últimos años han aparecido más de 15 antiepilépticos nuevos, muchos de ellos con mecanismos de acción únicos, que en general son eficaces para tratar pocas formas de epilepsia en modelos en roedores. Todos estos fármacos reducen la excitación neuronal o aumentan su estado inhibitorio mediante distintas vías. Los resultados generales del tratamiento de adolescentes y adultos con los antiepilépticos nuevos han sido favorables. En un estudio se observó una remisión inmediata o tras un corto tiempo en 59% de los adultos tratados con estos fármacos por epilepsia de aparición reciente. En 16% de los tratados había patrones de recidivas y remisiones, y en los restantes nunca se había resuelto el cuadro tras 12 meses de seguimiento. En la mayoría de los pacientes se observó una respuesta óptima al tratamiento durante el primero, segundo o tercer esquema de antiepilépticos nuevos (49.5, 13.3 y 3.7% de los casos, respectivamente), con 1.8% de los casos controlados en esquemas posteriores. El uso de este tipo de fármacos como terapia adyuvante para epilepsias focales se asoció con mejor control del cuadro. A menor tiempo transcurrido hasta el uso de esta medicación, mayor probabilidad de obtener buenos resultados. Las combinaciones con más de 2 anticonvulsivos, muchas veces con mecanismos de acción distintos, también fueron eficaces en ocasiones.

Se denomina epilepsia resistente a los fármacos a aquella enfermedad sin control mantenido tras el uso de 2 esquemas de antiepilépticos nuevos bien tolerados y seleccionados adecuadamente (como monoterapia o en combinación). En los estudios sobre el tema algunos pacientes clasificados al principio como resistentes a los anticonvulsivos podrían, en realidad, no cumplir criterios, por ejemplo por falta de tolerancia a algunos de estos fármacos. Además, para muchos individuos la reducción del número y la gravedad de las convulsiones podría representar un objetivo importante, incluso sin un control total de la enfermedad. Los últimos antiepilépticos aprobados para la terapia adyuvante de las epilepsias focales en el Reino Unido son la lacosamida, el acetato de eslicarbazepina, la retigabina y el perampanel. El objetivo del presente artículo es revisar su farmacología, tolerabilidad, seguridad y uso en la práctica clínica.

Lacosamida

La lacosamida se comercializa para el tratamiento adyuvante de las convulsiones focales con generalización secundaria o sin ella, y recientemente fue aprobada para el manejo de la epilepsia focal de diagnóstico reciente, incluso, como monoterapia. Su mecanismo de acción se relaciona con la inactivación lenta de los canales de sodio regulados por voltaje. Se absorbe rápida y totalmente por vía oral, y el tiempo de vida media es de 13 horas (sin efecto considerable de la inducción de enzimas sobre su eliminación; no induce ni inhibe enzimas hepáticas). La lacosamida parece ser útil en combinación con fármacos como fenitoína, carbamazepina, oxcarbazepina o lamotrigina, pero se asocia con un riesgo de prolongación del segmento PR (en especial cuando se combina con antiarrítmicos de clase I, como flecainida u otros fármacos con este riesgo). Los efectos adversos más frecuentes asociados con su uso, en relación con la dosis (más aún cuando se utilizan además otros fármacos que bloquean los canales de sodio) son mareos, cefaleas, náuseas y vómitos y, en menor medida, fatiga, ataxia, diplopía y somnolencia. Al comienzo del tratamiento aparece, en ocasiones, una erupción cutánea transitoria; no se han informado, por el momento, reacciones idiosincrásicas graves asociadas con su uso.

La lacosamida sería eficaz, además, para tratar algunas epilepsias de origen genético y para el estado epiléptico, convulsivo o no. Algunos autores sugieren iniciar el tratamiento adyuvante con 50 mg diarios durante 2 semanas y luego 50 mg 2 veces por día; si el paciente ya recibió antes otros fármacos, se sugiere reducir la dosis para evitar los efectos adversos asociados con la combinación.

Acetato de eslicarbazepina

El acetato de eslicarbazepina está aprobado para el tratamiento adyuvante de adultos con convulsiones focales con generalización secundaria o sin ella, y probablemente sea aprobado también para la monoterapia de la epilepsia focal de diagnóstico reciente. Es un profármaco metabolizado a eslicarbazepina y metabolitos menores, y actúa mediante la inhibición de los canales de sodio regulados por voltaje (especialmente en el estado de inactivación lenta, similar a la lacosamida), además de tener efectos sobre los canales T de calcio. El tiempo de vida media es de 20 a 24 horas (por lo que puede administrarse una vez por día) y su farmacocinética es lineal hasta los 1200 mg diarios. Se recomiendan dosis menores en los pacientes con insuficiencia renal moderada o grave, dado que se excreta con la orina. El acetato de eslicarbazepina induce débilmente el citocromo P-450 3A4, y se asocia con 14%, 12% y 16% mayor eliminación de carbamazepina, lamotrigina y topiramato, respectivamente, aunque no tiene efecto sobre la eliminación de clobazam, valproato de sodio, levetiracetam, gabapentina o fenobarbital. El uso de carbamazepina se asocia con menor concentración de acetato de eslicarbazepina, incluso en un tercio, y cuando se administra junto con fenitoína los niveles de ésta aumentan y los de acetato de eslicarbazepina se reducen. En las mujeres que utilizan etinilestradiol o levonorgestrel como anticonceptivos orales, la concentración de éstos se reduce en presencia de acetato de eslicarbazepina, por lo que se sugiere utilizar otro método anticonceptivo. La eslicarbazepina induce, además, el metabolismo de warfarina, simvastatina y rosuvastatina.

Sus efectos adversos más frecuentes son mareos, somnolencia, náuseas, cefaleas, diplopía, vómitos, fatiga, ataxia y temblores, especialmente en los individuos que además ya recibían carbamazepina. En 1% a 2% de los sujetos tratados se observa hiponatremia, pero el riesgo es mayor en los ancianos y en los pacientes tratados con diuréticos. Se publicaron informes sobre el síndrome de reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos, y este fármaco es capaz de prolongar el segmento PR, sobre todo en dosis de 1200 mg diarios. El acetato de eslicarbazepina suele ser bien tolerado, y puede administrarse al inicio en dosis de 400 mg diarios (o cada 2 días) durante 2 semanas, con incrementos de 400 mg cada 4 a 6 semanas. Los riesgos son menores cuando se reducen las dosis de alguno de los fármacos administrados.

Retigabina

La retigabina está aprobada para el tratamiento adyuvante en pacientes > 18 años con convulsiones focales, con generalización secundaria o sin ella, cuando todos los tratamientos previos hayan sido ineficaces o no hayan sido tolerados (se considera un fármaco de último recurso, debido a sus efectos adversos). Se administra 3 veces por día, en dosis de 600, 900 o 1200 mg diarios, y actúa mediante la apertura de los canales de potasio regulados por voltaje (responsables de la excitabilidad neuronal), además de la modulación de los receptores GABA de tipo A. Su biodisponibilidad oral es del 60% y el tiempo de vida media, de 6 a 10 horas, con 30% a 50% de reducción de su eliminación en presencia de insuficiencia hepática grave y menor eliminación también en los individuos con insuficiencia renal grave. La fenitoína y la carbamazepina inducen su metabolismo en forma leve, pero la retigabina no afecta la concentración de otros fármacos.

Los efectos adversos relacionados con el uso de retigabina son somnolencia, confusión, mareos, temblores, amnesia, pensamiento anormal, vértigo, trastornos del lenguaje y astenia, pero también se asoció con retención urinaria, prolongación del segmento QT, y decoloración azul grisácea de las uñas, los labios, la piel, las mucosas y, posiblemente, la retina. Este último efecto depende de la dosis y el tiempo de tratamiento y sería reversible. Se sugiere titular las dosis lentamente (desde dosis iniciales de 50 a 100 mg 3 veces por día hasta 200 mg en 3 dosis diarias, con incrementos de 150 mg diarios cada 2 a 4 semanas) para mejorar la eficacia del compuesto, y hacer el seguimiento de los pacientes ante la posibilidad de aparición de efectos adversos graves.

Perampanel

El perampanel fue aprobado para el tratamiento adyuvante de las convulsiones focales con generalización secundaria o sin ella en adultos y niños > 12 años, y actualmente se utiliza también como tratamiento adyuvante de las convulsiones tónico-clónicas generalizadas primarias en pacientes adultos y adolescentes > 12 años con epilepsia idiopática generalizada. Este fármaco inhibe los receptores AMPA, por lo que afecta la propagación de las convulsiones; su biodisponibilidad oral es de casi 100% y su tiempo de vida media, de 53 a 136 horas. Es metabolizado en forma considerable por CYP3A4 y CYP3A5, y su eliminación se acelera hasta 50% cuando se utiliza en combinación con otros antiepilépticos que inducen estas enzimas (carbamazepina, fenitoína y oxcarbazepina). En los individuos con insuficiencia hepática moderada o grave se sugieren dosis menores, pero este fármaco no afecta la concentración circulante de otros compuestos utilizados contra la epilepsia (si bien reduce los niveles de levonorgestel). El uso de ketoconazol se asoció con mayor concentración circulante de perampanel, con 15% de prolongación de su tiempo de vida media.

El perampanel se asoció con riesgo de mareos, somnolencia, fatiga, irritabilidad, náuseas y caídas, además de aumento de peso y, en ocasiones, episodios de ira, agresión y conducta hostil (sobre todo en dosis altas y en adolescentes). Se recomienda titular las dosis lentamente (aunque se podría pasar de 2 mg iniciales a 4 y 6 mg en un período de entre 6 y 8 semanas), dado que el tiempo de vida media es muy largo, y se debe considerar las interacciones medicamentosas asociadas con su uso.

Conclusiones

Se observa gran variación (y poco predecible) entre los pacientes en cuanto al momento de inicio, la causa y la duración de la epilepsia resistente a los fármacos, con alto riesgo de que aparezca en individuos con mal progreso en los primeros 5 años de tratamiento. Además, en las formas de epilepsia con recidivas y remisiones, el efecto de los antiepilépticos nuevos parece ser pequeño. El uso de este tipo de fármacos como terapia adyuvante se asoció con una remisión de las convulsiones en muchos pacientes, especialmente en las epilepsias focales, por lo que se debe evaluar la realización de combinaciones entre fármacos con mecanismos de acción diferente y buena tolerabilidad.

Especialidad: Bibliografía - Psiquiatría