Antiinflamatorios No Esteroides Respecto del Paracetamol en Pacientes con Artrosis de Rodilla y Cadera

• TÍTULO ORIGINAL : NSAIDs vs Acetaminophen in Knee and Hip Osteoarthritis: A Systematic Review Regarding Heterogeneity Influencing the Outcomes
• AUTOR : Verkleij S, Luijsterburg P, Zeinstra S y colaboradores
• CITA : Osteoarthritis and Cartilage 19(8):921-929, Ago 2011
• MICRO : En general, los antiinflamatorios no esteroides parecen ser superiores en eficacia al paracetamol. Sin embargo, se encontró heterogeneidad moderada en los trabajos que incluyeron pacientes con artrosis de rodilla y cadera, de modo tal que, en los estudios futuros, estos enfermos deberían evaluarse por separado. De hecho, es posible que existan diferencias entre los tratamientos para cada grupo de pacientes.

Introducción

El paracetamol es el fármaco recomendado para el tratamiento de los trastornos no traumáticos de la rodilla, por ejemplo, la artrosis. Esta recomendación se basa en los resultados de una revisión en la cual el paracetamol fue más eficaz que el placebo, en términos del alivio del dolor en los enfermos con artrosis de rodilla. Por su parte, otras 4 revisiones solo sugirieron pequeñas ventajas para los antiinflamatorios no esteroides (AINE) respecto del paracetamol. Además, el perfil de seguridad de los AINE es muchos más desfavorable. En las 4 revisiones mencionadas, no se encontró heterogeneidad estadística, la cual sucede cuando las diferencias entre los estudios son mayores a las esperadas por azar. Sin embargo, existen otros tipos de heterogeneidad. Por ejemplo, la heterogeneidad clínica es consecuencia de las características clínicas de las poblaciones evaluadas, las intervenciones aplicadas y la utilización de diferentes parámetros de evaluación. La heterogeneidad metodológica, por su parte, obedece a los distintos métodos utilizados en los estudios. Aun así, en las revisiones sistemáticas, la heterogeneidad metodológica y clínica suele ser poco analizada.

En un metanálisis de estudios que evaluaron la eficacia de los AINE respecto de placebo en pacientes con artrosis de rodilla, se encontró un efecto mayor (0.32) en los ensayos en los cuales fue requisito la presencia de exacerbaciones sintomáticas antes de la asignación al tratamiento, en comparación con los trabajos que no incluyeron este criterio (0.23). Asimismo, se observaron diferencias importantes al comparar los trabajos con glucosamina, auspiciados por la industria farmacéutica y sin auspicio (0.47 y 0.05, respectivamente). Otro estudio sugirió que los AINE son más eficaces para el alivio del dolor en los enfermos con dolor moderado o intenso, en tanto que, en los pacientes con dolor leve, las diferencias entre los AINE y el paracetamol parecen ser insignificantes. En la presente revisión, los autores analizaron la presencia de heterogeneidad estadística, metodológica y clínica en los estudios clínicos aleatorizados (ECA) que compararon los AINE y el paracetamol en pacientes con artrosis de rodilla o cadera, con el propósito de identificar los factores que influyen en las variables evolutivas.

Métodos

La revisión siguió las pautas del Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA). Los artículos publicados entre 1966 y 2010 se identificaron a partir de una búsqueda en PubMed, EMBASE, la Web of Science, Cinahl, Scopus y la Cochrane Library. Se incluyeron los ECA y controlados y los trabajos con diseño cuasi aleatorizado, publicados en inglés, alemán u holandés, que compararon la eficacia de los AINE respecto del paracetamol en sujetos de 18 años o más; también, se incluyeron los artículos con diseño cruzado. La artrosis se diagnosticó por los hallazgos clínicos o radiológicos. Los datos de las investigaciones se obtuvieron con una metodología estandarizada. Se tuvieron en cuenta las características demográficas y clínicas basales (edad, intensidad basal del dolor, fármacos utilizados con anterioridad, duración promedio de los síntomas, gravedad de los hallazgos radiográficos y preferencias de los enfermos); los parámetros relacionados con la evolución del dolor y la utilización de medicación de rescate y el diseño del estudio (exacerbaciones como criterio de inclusión, localización de la artrosis, dosis de los fármacos evaluados, duración del seguimiento en semanas, tamaño de la muestra, criterios aplicados para la inclusión de los enfermos, ámbito y forma de reclutamiento, y financiamiento por la industria farmacéutica).

La metodología de los trabajos se analizó con el sistema propuesto por la Cochrane Collaboration, según los criterios Delphi para el procedimiento de aleatorización, el tipo de ciego, los datos incompletos y las fuentes de sesgo, entre otros factores.

El criterio principal de valoración fue la intensidad del dolor, valorada con escalas estandarizadas y validadas con cuestionarios específicos, tales como el Western Ontario and McMaster Osteoarthritis (WOMAC), o escalas visuales analógicas (EVA). Cuando no se dispuso de mediciones de esta naturaleza, se aplicaron otros parámetros, tales como el dolor en reposo o durante la deambulación. En la medida de lo posible, todas las mediciones se estandarizaron en escalas de 0 (ausencia de dolor) a 100 puntos (dolor máximo). El efecto del tratamiento se cuantificó mediante diferencias promedio estandarizadas (DPE). Según los criterios de Cohen, el efecto es leve, intermedio o importante cuando se obtienen valores de 0.2 a 0.5, de 0.5 a 0.8 y superiores a 0.8, respectivamente. Se estimaron las DPE globales. En los estudios que compararon diferentes dosis y tipos de AINE, cada uno de ellos se analizó por separado. La heterogeneidad se valoró por subgrupos; la magnitud de la heterogeneidad se cuantificó con el método propuesto por Higgins y colaboradores; en este caso, la I2 se calcula con la prueba Q de Cochran (0% = ausencia de heterogeneidad, 25%, 50% y 100% = heterogeneidad leve, moderada y alta, respectivamente). La magnitud de la heterogeneidad también se valoró mediante el análisis de los cambios de las DPE. El sesgo de publicación se determinó con gráficos en embudo.

La intensidad basal del dolor se clasificó como moderada (55 puntos o menos en escalas de 0 a 100) o alta (más de 55 puntos). Las dosis de los AINE pudieron ser normales (1 200 mg de ibuprofeno, 12.5mg de rofecoxib, 440 y 660 mg de naproxeno y 800 mg de floctafenin) o altas (2 400 mg de ibuprofeno, 150 mg de diclofenac, 25 mg de rofecoxib, 200 mg de aceclofenac, 200 mg de celecoxib y 750 mg de naproxeno). Los AINE se clasificaron en inhibidores de la ciclooxigenasa 2 (rofecoxib y celecoxib), derivados del ácido fenilacético (diclofenaco y aceclofenac) y derivados de los ácidos propanoico y fenólico (ibuprofeno y naproxeno). La dosis del paracetamol pudo ser baja (< 3 000 mg) o alta (3 000 mg o más); el seguimiento pudo ser de corta duración (menos de 6 semanas) o prolongado (6 semanas o más), en tanto que las muestras pudieron ser pequeñas (menos de 100 pacientes) o amplias (más de 100 pacientes). Los datos se analizaron con modelos de efectos fijos y aleatorios.

Resultados

La revisión abarcó 15 artículos con 21 comparaciones. La muestra para el análisis estuvo integrada por 5 133 pacientes, 3 275 de ellos tratados con AINE y 1 858, con paracetamol. Tres estudios fueron de diseño cruzado. En todas las investigaciones, se incluyeron pacientes con artrosis de rodilla; en 6 trabajos, también se estudiaron enfermos con artrosis de cadera. Se compararon 7 AINE distintos (naproxeno, celecoxib, rofecoxib, floctafenin, ibuprofeno, diclofenac y aceclofenac) respecto del paracetamol. Once de los 15 estudios fueron subsidiados por la industria farmacéutica.

En todos los ensayos, se incluyó un período sin tratamiento, previo a la asignación y, en tres de ellos, fue necesaria la presencia de una exacerbación sintomática al interrumpir la terapia basal.

En todas las investigaciones, la intensidad del dolor de rodilla o cadera fue el parámetro primario para comparar la eficacia de los AINE y del paracetamol; la intensidad del dolor se valoró con escalas WOMAC, EVA o escalas numéricas de dolor en reposo. La duración promedio del seguimiento fue de 15.4 semanas. La metodología solo se refirió en forma satisfactoria en 4 estudios.

Un total de 14 trabajos y 20 comparaciones aportaron datos sobre 2 991 enfermos tratados con AINE y 1 561 pacientes asignados a paracetamol; la DPE global fue de -0.29 (IC del 95%: -0.35 a -0.22), un valor que refleja un efecto leve del tratamiento a favor de los AINE.

No se encontró heterogeneidad estadística entre las comparaciones de los AINE y el paracetamol en pacientes con artrosis de rodilla o cadera (Q de Cochran = 14.11; I2 = 0%; p = 0.78).

En cuanto a la heterogeneidad metodológica, los análisis por subgrupos no mostraron diferencias en el efecto entre los estudios que requirieron o no exacerbaciones (DPE: -0.27; IC 95%: -0.39 a -0.16 respecto de -0.30; IC 95%: -0.38 a -0.21); entre las comparaciones con ciego inadecuado (-0.32; IC 95%: -0.60 a -0.04) y aquellas con ciego apropiado (-0.29; IC 95%: -0.35 a -0.22); entre aquellas que abordaron correctamente la falta de datos completos sobre la evolución (-0.28; IC 95%: -0.35 a -0.21) y los estudios que trataron en forma inapropiada los datos incompletos (-0.32; IC 95%: -0.47 a -0.17) y las comparaciones que evaluaron correctamente o incorrectamente otras fuentes de sesgo (-0.28; IC 95%: -0.45 a -0.11 y -0.29; IC 95%: -0.36 a -0.22).

Los trabajos que no fueron subsidiados por la industria farmacéutica refirieron un efecto algo mayor a favor de los AINE en comparación con los auspiciados por la industria (-0.40; IC 95%: -0.59 a -0.22 respecto de -0.30; IC 95%: -0.38 a -0.21). El mismo fenómeno se constató cuando se compararon los trabajos con procedimientos adecuados de aleatorización (-0.39; IC 95%: -0.57 a -0.21) o con abordajes inapropiados (-0.27; IC 95%: -0.34 a -0.20), los estudios con 100 pacientes o menos (-0.35; IC 95%: -0.46 a -0.23) y aquellos con 100 enfermos o más (-0.27; IC 95%: -0.34 a -0.19) y las comparaciones con seguimiento breve (-0.35; IC 95%: -0.46 a -0.23) y seguimiento prolongado (-0.26: IC 95%: -0.34 a -0.18). Sin embargo, los estudios con seguimiento corto tuvieron menor heterogeneidad metodológica (I2 = 19%). Ninguna de las diferencias fue clínica o estadísticamente significativa.

Las comparaciones que abarcaron pacientes con artrosis de cadera y de rodilla mostraron heterogeneidad clínica moderada (I2 = 51%; p = 0.09). La eficacia de los AINE tendió a ser mayor en los estudios que incluyeron un mayor porcentaje de enfermos con artrosis de cadera.

En las comparaciones del dolor basal de intensidad moderada, de las dosis bajas de paracetamol y de las dosis normales de AINE, la heterogeneidad clínica fue baja (I2 de 19%, 21% y 26%, respectivamente). En los subgrupos con dolor basal de intensidad moderada, se constató un efecto ligeramente mayor de los AINE, en comparación con aquellos con dolor de intensidad importante (DPE: -0.37; IC 95%: -0.51 a -0.24 en comparación con -0.25; IC 95%: -0.35 a -0.16). El mismo fenómeno se observó para las comparaciones con dosis bajas de paracetamol (-0.36; IC 95%: -0.49 a -0.24) y dosis altas de paracetamol (-0.26; IC 95%: -0.34 a -0.18), en aquellas con dosis normales de AINE (-0.32; IC 95%: -0.43 a -0.20) respecto del uso de dosis altas de AINE (-0.27; IC 95%: -0.35 a -0.19) y para los derivados del ácido propanoico y fenólico (-0.35; IC 95%: -0.48 a -0.21) respecto de los derivados del ácido fenilacético y los inhibidores de la ciclooxigenasa 2 (-0.31; IC 95%: -0.49 a -0.12 y -0.24; IC 95%: -0.33 a -0.16, respectivamente). Los gráficos en embudo no sugirieron sesgo de publicación.

Discusión

En la presente revisión, se evaluaron las posibles fuentes de heterogeneidad (estadística, clínica y metodológica) en los ECA que compararon la eficacia del paracetamol respecto de los AINE en pacientes con artrosis de cadera o rodilla. Se encontró heterogeneidad clínica moderada en los 5 trabajos que incluyeron los dos tipos de enfermos. Asimismo, los diagramas de bosque mostraron un mayor efecto de los AINE en las investigaciones en las cuales el porcentaje de pacientes con artrosis de cadera fue más alto. En consecuencia, en los estudios futuros, se deberán separar correctamente los enfermos con artrosis de cadera o rodilla. En el presente estudio, también se observó heterogeneidad clínica y metodológica leve, clínicamente no significativa, para las comparaciones entre las dosis bajas de paracetamol, las dosis normales de AINE, el dolor basal moderado y el seguimiento de 6 semanas o menos. Un trabajo previo sugirió que la eficacia de los AINE y del paracetamol podría ser la misma en los enfermos con artrosis leve. En los subanálisis del estudio realizado en esta ocasión, el efecto fue más importante en los pacientes con dolor basal de intensidad moderada en comparación con los enfermos con dolor importante; aun así, las diferencias fueron leves y, por ende, parecen no ser clínicamente relevantes. A diferencia de una investigación anterior, se encontró que el efecto fue algo mayor en los trabajos no auspiciados por la industria farmacéutica.

Catorce de los quince trabajos evaluados en esta oportunidad incluyeron un período sin tratamiento, antes de la asignación a la terapia; en 3 estudios también fue requisito que los enfermos presentaran exacerbación sintomática importante luego de interrumpir el tratamiento basal. Un grupo demostró un mayor alivio del dolor en los enfermos que tuvieron agravaciones sintomáticas más importantes.

Los autores destacan que en cuatro estudios se realizaron comparaciones entre el rofecoxib y paracetamol. Sin embargo, el rofecoxib fue retirado del mercado en 2004. A pesar de este hecho, los trabajos igualmente se incluyeron porque el principal objetivo fue constatar la heterogeneidad de los estudios que compararon la eficacia de los AINE respecto del paracetamol, en términos del alivio del dolor. Más aun, los análisis adicionales en los cuales se excluyeron los 4 estudios con rofecoxib mostraron los mismos resultados.

 

La edad promedio de los enfermos evaluados fue de 61.6 años; no obstante, en 3 estudios se excluyeron los pacientes de más de 75 años y en una investigación no se incluyeron los enfermos de más de 85 años. Si bien la utilización de AINE en los sujetos de edad avanzada no está exenta de riesgos, la exclusión de estos enfermos puede motivar sesgo de selección. En las investigaciones futuras, los enfermos seniles deberían incluirse y ser controlados estrictamente durante el tratamiento.

Se comprobó una disminución significativa del dolor a favor de los AINE en los pacientes con artrosis de rodilla o artrosis de cadera. La eficacia de estos fármacos ha sido motivo de especial atención para la creación de las recomendaciones terapéuticas. Sin embargo, llama la atención la poca cantidad de trabajos aleatorizados de buena calidad que han comparado la utilidad de los AINE, respecto del paracetamol, motivo por el cual en los estudios futuros deberá ponerse especial énfasis en los factores que pueden motivar heterogeneidad y, por lo tanto, complicar la interpretación de la superioridad de los AINE respecto del paracetamol. Además, es esencial que en los metanálisis futuros se analicen los datos individuales de los enfermos, el procedimiento estándar en este sentido, ya que permite evaluar los efectos de las terapias en diversos subgrupos de pacientes.

Conclusiones

Los estudios futuros deberían presentar por separado los resultados en los sujetos con artrosis de cadera y de rodilla, ya que se encontró heterogeneidad moderada en los trabajos que incluyeron ambos tipos de pacientes. No se encontró heterogeneidad estadística, clínica o metodológica en las investigaciones que analizaron la eficacia de los AINE, respecto de la del paracetamol, en los pacientes con artrosis de cadera o rodilla.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Traumatología