Antiinflamatorios no Esteroides y Riesgo de Eventos Cardiovasculares

• TITULO : Antiinflamatorios no Esteroides y Riesgo de Eventos Cardiovasculares
• AUTOR : Fabule J y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Comparative Evaluation of Cardiovascular Outcomes in Patients with Osteoarthritis and Rheumatoid Arthritis on Recommended Doses of Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs
• CITA : Therapeutic Advances in Musculoeskeletal Disease 6(4):111-130, Ago 2014
• MICRO : Los resultados de la presente revisión sugieren que el riesgo de eventos cardiovasculares en los enfermos con artritis reumatoidea o artrosis, tratados con las dosis recomendadas de antiinflamatorios no esteroides, no es un efecto de clase, sino que varía significativamente de un agente a otro.

Introducción

Los antiinflamatorios no esteroides (AINE) incluyen los AINE tradicionales (AINEt) y los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa 2 (COX-2); estos últimos se introdujeron a finales de la década de 1990 con el objetivo de reducir la toxicidad gastrointestinal asociada con el uso de AINEt, atribuible a la inhibición de la COX-1. Cabe mencionar que los principales efectos terapéuticos (antiinflamatorios y analgésicos) de los AINEt y de los inhibidores selectivos de la COX-2 obedecen a la inhibición de la síntesis de prostanoides, dependiente de la COX-2.

Diversos estudios controlados con placebo y aleatorizados (ECA) demostraron que los inhibidores selectivos de la COX-2 se asocian con riesgo relativo (RR) de eventos cardiovasculares 1 a 2.7 veces más alto; sin embargo, los metanálisis y los trabajos de observación mostraron que el riesgo incrementado de eventos cardiovasculares no se limita a los inhibidores selectivos de la COX-2, sino que tiene lugar también con el uso de AINEt. Según un documento emitido en 2005 por el comité del Centre for Drug Evaluation and Research (CDER), no fue posible concluir que el uso prolongado de inhibidores selectivos de la COX-2 se asocie con riesgo más alto de complicaciones cardiovasculares, en comparación con los AINEt.

En la mayoría de los estudios realizados hasta ahora se analizaron dosis supraterapéuticas de AINEt y de inhibidores selectivos de la COX-2, y se incluyeron pacientes no sólo con artritis.

Los mecanismos involucrados en la posible asociación entre el uso de AINE y la aparición de eventos adversos cardiovasculares no se conocen con precisión. Algunos grupos propusieron que los inhibidores selectivos de la COX-2 afectan adversamente el cociente entre las prostaciclinas antitrombóticas y el tromboxano (protrombótico) en las paredes de los vasos sanguíneos. Este fenómeno es posible debido a que los inhibidores selectivos de la COX-2 inhiben la síntesis de prostaciclinas, pero no comprometen la formación de tromboxano, con lo cual se favorece la agregación plaquetaria y la aterosclerosis. Asimismo, la inhibición de la síntesis de prostaciclinas en el riñón se asocia con retención de agua y sodio y, por lo tanto, con riesgo aumentado de hipertensión arterial y eventos cardiovasculares, incluidos el infarto agudo de miocardio (IAM) y la insuficiencia cardíaca congestiva (ICC). No obstante, esta teoría no es aceptada por todos los grupos. El mecanismo posiblemente involucrado en la falta de toxicidad cardiovascular del naproxeno tendría que ver con el hecho de que este fármaco inhibe en un 95% y un 88% la síntesis de tromboxano y la agregación plaquetaria, respectivamente.

En el presente análisis se determinó la evolución cardiovascular relacionada con el uso de los AINE y los inhibidores selectivos de la COX-2 disponibles en la actualidad en Europa, utilizados en las dosis recomendadas en pacientes con AR o artrosis; en cambio se excluyeron los estudios con enfermos tratados con la finalidad de prevenir la aparición de pólipos o enfermedad de Alzheimer.

En 2004, los resultados del estudio Adenomatous Polyp Prevention on Vioxx (APPROVe) motivaron la interrupción de la comercialización del rofecoxib, ya que se comprobó un riesgo relativo incrementado de eventos cardiovasculares mayores (ECVM) alrededor de un año y medio después de comenzado el tratamiento, en comparación con el grupo placebo.

En 2005 se reunieron los Arthritis and Drug Safety and Risk Management Advisory Committees de la FDA, con la finalidad de revisar la seguridad de los inhibidores selectivos de la COX-2 y de los AINE en general. Como resultado, se interrumpió la comercialización de valdecoxib, por el riesgo incrementado de eventos cardiovasculares mayores (ECVM) y de reacciones cutáneas graves, en asociación con el uso de este fármaco.

En Europa, la European Medicines Agency (EMA) y el Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) sugirieron que el riesgo incrementado de IAM y ACV podría reflejar un efecto de clase para todos los inhibidores selectivos de la COX-2, y se advirtió que estos fármacos no deberían ser utilizados en los pacientes con ACV o enfermedad cardíaca isquémica, y que deberían ser indicados con mucho cuidado en los pacientes con factores de riesgo cardiovascular, como enfermedad arterial periférica y diabetes. En cualquier caso, estos fármacos deberían utilizarse en las dosis más bajas posibles y durante el menor tiempo posible. Hasta la fecha no se dispone de ECA de comparación a gran escala entre los inhibidores selectivos de la COX-2 y los AINEt. En 2012, la EMA reiteró la conclusión previa por la cual el riesgo aumentado de eventos cardiovasculares, en asociación con los AINE como clase de fármacos, no puede ser excluido. En este contexto, el riesgo relativo asociado con cada AINE en particular representa un aspecto fundamental que los profesionales deben tener en cuenta.

Métodos

Los artículos (1995 a 2011) se identificaron a partir de una búsqueda bibliográfica con la metodología OVID. Se comparó el riesgo cardiovascular asociado con los AINE más comúnmente usados en Europa en pacientes con artritis reumatoidea o artrosis. En total, 19 ECA, de los 989 estudios identificados, fueron aptos para la presente revisión. Se incluyeron ECA de cuatro semanas de duración como mínimo, y con más de 100 enfermos; en los trabajos se debía haber analizado los efectos de los inhibidores selectivos de la COX-2 o de los AINEt, en las dosis aprobadas. En las investigaciones se debía referir información sobre la evolución cardiovascular (IAM, accidente cerebrovascular [ACV], ICC, hipertensión arterial, tromboembolismo y mortalidad por eventos cardiovasculares).

Se tuvieron en cuenta los antecedentes cardiovasculares, el tipo de estudio, el tamaño de la muestra, el tratamiento activo y el control, la dosis, la duración de la terapia y la población analizada. Se presentaron los intervalos de confianza del 95% (margen de no inferioridad de 30%, utilizado en elMultinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term Programme).

En presencia de más de dos estudios diferentes se realizó metanálisis con la metodología Cochrane. El criterio principal de valoración fue la aparición de ECVM, es decir el embolismo pulmonar, la trombosis venosa profunda, otros trastornos tromboembólicos y los síndromes coronarios agudos, con excepción del IAM, un evento que se analizó por separado como criterio coprimario. La incidencia de ACV, hipertensión arterial e ICC fue un criterio secundario de valoración.

Se calcularon los odds ratio (OR) de Peto, un método particularmente útil para el análisis de eventos infrecuentes y para los estudios que tienen números similares en el grupo experimental y el grupo control. El umbral considerado de antemano fue de 1.30. La heterogeneidad entre los estudios se determinó con el chi al cuadrado y el estadístico I2.

Resultados

Los resultados se presentan para el etoricoxib respecto del diclofenac; el celecoxib respecto del diclofenac; el etoricoxib respecto del naproxeno; el rofecoxib respecto del naproxeno; el rofecoxib respecto del diclofenac; el rofecoxib respecto del naproxeno; el etoricoxib respecto del ibuprofeno, y el rofecoxib respecto del ibuprofeno.

Comparación de los AINEt con propiedades antiagregantes plaquetarias (naproxeno) y AINEt sin actividad antiagregante plaquetaria (ibuprofeno y diclofenac)

ECVM: El naproxeno y el ibuprofeno se asociaron con un riesgo menor de ECVM en relación con rofecoxib, mientras que el diclofenac se asoció conriesgo más alto. Se comprobó superposición importante en los intervalos de confianza, tanto para el naproxeno, como para el ibuprofeno, de modo que no fue posible establecer la superioridad de un agente respecto del otro, en términos del riesgo de ECVM.

Hipertensión arterial: El naproxeno y el diclofenac se asociaron con riesgo aumentado de hipertensión arterial, en comparación con el celecoxib; sin embargo, las diferencias no fueron significativas. El naproxeno y el diclofenac fueron mejores que el etoricoxib, en términos del riesgo de hipertensión arterial (el diclofenac fue significativamente superior). El ibuprofeno fue más adverso que el etoricoxib; sin embargo, debido a que sólo se consideró un estudio, los hallazgos deben ser interpretados con cuidado.

Comparación de los inhibidores selectivos de la COX-2 actualmente disponibles

ECVM/ACV/IAM/hipertensión arterial: El celecoxib y el etoricoxib son los únicos inhibidores selectivos de la COX-2 disponibles en Europa; no se cuenta con ninguna comparación directa de la seguridad de estas dos drogas. Sin embargo, en un estudio de comparación de la eficacia, el etoricoxib se asoció con riesgo más alto de hipertensión arterial, en comparación con el celecoxib; la diferencia, no obstante, no fue estadísticamente significativa (OR de Peto = 1.77; IC 95%: 0.78 a 4.02). En la comparación indirecta con los estudios que analizaron criterios similares de valoración, y en los cuales cada droga se evaluó respecto de un comparador, el etoricoxib se asoció con riesgo incrementado de ECVM; el riesgo de IAM, en cambio, fue más bajo que con el celecoxib. El riesgo aumentado de hipertensión arterial con el etoricoxib y el riesgo reducido de ACV con el celecoxib fueron significativos.

Discusión

Se registraron eventos cardiovasculares en los tres lechos vasculares, pero más eventos cardíacos, en comparación con los eventos cerebrovasculares o de enfermedad vascular periférica, de manera independiente del grupo de tratamiento. Cabe destacar que la mayoría de los estudios no aportó información suficiente sobre el riesgo cardiovascular basal.

Al analizar los eventos cardiovasculares individuales, el número absoluto fue escaso y se observaron diferencias numéricas entre los tratamientos para algunos tipos de eventos. Por ejemplo, algunos de ellos ocurrieron con mayor frecuencia entre los enfermos tratados con etoricoxib (la hipertensión arterial fue más común, en comparación con el uso de diclofenac).

Cuando se evaluó el criterio principal de valoración, es decir los ECVM, con el umbral especificado de antemano, de 1.30, el diclofenac (respecto de un comparador) y el rofecoxib (respecto de dos comparadores) se asociaron con riesgo incrementado de ECVM (OR > 1.3). Considerando los mismos criterios, el diclofenac (respecto de un comparador) se acompañó de riesgo aumentado de IAM. Aunque el celecoxib elevó el riesgo de IAM (OR de 1.33, respecto de un comparador), los IC incluyeron el valor de 1 y la diferencia no fue estadísticamente significativa.

En términos de los criterios secundarios de valoración, el etoricoxib y el rofecoxib se asociaron con peor evolución, para la hipertensión arterial, respecto de un comparador, en tanto que el naproxeno fue más adverso para el ACV (respecto de un comparador). El riesgo incrementado de hipertensión arterial con el ibuprofeno no fue estadísticamente significativo.

Los hallazgos del presente trabajo y de otros estudios sugieren que los AINE tienen perfiles distintos de riesgo cardiovascular, posiblemente como consecuencia de diferencias en la estructura molecular, la vida media de eliminación y la distribución. En un estudio se comprobó que las sulfonas (etoricoxib y rofecoxib) incrementan el riesgo de oxidación de las lipoproteínas de baja densidad, respecto de otros inhibidores selectivos de la COX-2, como valdecoxib y celecoxib, y de los AINEt ibuprofeno, naproxeno y diclofenac. Estas diferencias explicarían, en parte, el perfil de riesgo cardiovascular distintivo para cada fármaco.

Además de la inhibición de la COX-2, existen otros mecanismos por los cuales los AINE se asocian con riesgo cardiovascular aumentado. A diferencia del diclofenac y el rofecoxib, el celecoxib inhibe la corriente de calcio tipo L y aumenta la corriente de potasio KCNQ en las células de músculo liso vascular; el resultado final, independiente de la inhibición de la COX-2, es la dilatación importante de las arterias intactas. Estos efectos podrían contrarrestar la vasoconstricción aumentada deletérea de los inhibidores de la COX-2. En cambio, el diclofenac y el rofecoxib carecen de estos efectos «protectores», de modo que predomina la vasoconstricción, con aumento del riesgo de eventos cardiovasculares.

Los inhibidores selectivos de la COX 2 con vida media prolongada podrían asociarse con inhibición enzimática sostenida y supresión de la síntesis de prostaciclinas dependientes de la COX-2 en el transcurso de las 24 horas, con consecuencias clínicas pronunciadas. La hipertensión arterial es un factor conocido de riesgo cardiovascular y se ha visto que los AINE, en general, se asocian con un incremento promedio de la presión arterial sistólica (PAS) cercano a los 5 mm Hg. Esos cambios pequeños en la PAS se vincularon con riesgo incrementado de ACV y con casi 35 700 eventos más de enfermedad cardíaca isquémica en los enfermos con artrosis, tratados durante un año. La hipertensión arterial y la retención de agua y sodio contribuyen en la aparición de ICC; en el estudio Framingham, la hipertensión arterial fue responsable de alrededor de la cuarta parte de los casos de ICC.

En conclusión, los hallazgos del presente análisis sugieren que el riesgo de eventos cardiovasculares en los pacientes con enfermedades articulares tratados con AINE en las dosis recomendadas varía considerablemente de un compuesto a otro. Se requieren comparaciones directas para definir el fármaco más seguro para cada enfermo.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología - Tratamiento del dolor