Antipsicóticos Típicos y Atípicos para el Tratamiento de la Esquizofrenia y otros Trastornos Psiquiátricos

• AUTOR : Sumiyoshi T
• TITULO ORIGINAL : Antipsychotic Treatments; Focus on Lurasidone
• CITA : Frontiers in Pharmacology 4:1-7, Ago 2013
• MICRO : Los antipsicóticos atípicos o de segunda generación ofrecerían algunas ventajas para el tratamiento de la esquizofrenia y otras enfermedades psiquiátricas. Sin embargo, los efectos adversos endocrinos y metabólicos merecen especial atención. La lurasidona es un nuevo agente, posiblemente asociado con mayor eficacia y tolerabilidad.

Introducción

Los fármacos antipsicóticos son útiles para el tratamiento de los síntomas positivos (delirios, alucinaciones y pensamiento desorganizado, entre otros) y negativos (afecto plano, aislamiento social, etc.) de la esquizofrenia. Los antipsicóticos típicos se asocian frecuentemente con síntomas motores extrapiramidales, como consecuencia de los efectos antidopaminérgicos sobre los receptores de la dopamina (D2). Estos efectos adversos se presentan con mucha menos frecuencia con los antipsicóticos atípicos. Además de la esquizofrenia, estos últimos fármacos se usan cada vez más en los pacientes con otros trastornos psiquiátricos, por ejemplo, en los enfermos con trastornos del estado de ánimo.

La creación de los antipsicóticos atípicos permitió comprender mejor la fisiopatología de la esquizofrenia, por ejemplo, se identificó la vinculación entre la hiperactividad de las neuronas dopaminérgicas con proyecciones a las regiones límbicas y los síntomas positivos, así como también la relación entre la menor actividad dopaminérgica en la corteza prefrontal y los síntomas negativos. Se ha observado que la fenciclidina, un antagonista de los receptores de glutamato, de tipo N-metil-D-aspartato (NMDA), induce síntomas similares a los de la esquizofrenia y esto motivó la teoría glutaminérgica en la etiopatogenia de la enfermedad.

En el presente artículo, el autor resume los aspectos esenciales de los antipsicóticos atípicos en el contexto del tratamiento de los síntomas psicóticos y de los trastornos cognitivos, con especial atención a los beneficios de la lurasidona sobre la función cognitiva, un nuevo agente de esta clase de fármacos.

Historia de los antipsicóticos atípicos

Los efectos de la clorpromazina confirmaron la importancia de diversos trastornos bioquímicos cerebrales en la fisiopatogenia de la esquizofrenia; la introducción posterior del haloperidol, un fármaco que también inhibe los síntomas psicomotores, avaló la participación de los receptores D2 de la dopamina. Sin embargo, la eficacia de los antipsicóticos típicos se asocia con alta frecuencia de trastornos motores, por ejemplo, con acatisia, distonía y discinesia y con alteraciones endocrinas (hiperprolactinemia).

Con la finalidad de mejorar el perfil de seguridad se creó la clozapina, el prototipo de los antipsicóticos atípicos. La clozapina es un antagonista de los receptores de la serotonina (5-HT) 2A y de los receptores de la dopamina D4; el antagonismo es mayor al que se produce sobre los receptores D2, un fenómeno que explicaría la eficacia del fármaco no sólo sobre los síntomas positivos sino también en los síntomas negativos, en ausencia de manifestaciones extrapiramidales.

A partir de la experiencia obtenida con la clozapina se crearon nuevas drogas, con mayor acción contra los receptores 5-HT2A y menos efectos sobre los receptores D2, siempre con la finalidad de reducir el riesgo de síntomas extrapiramidales y el aumento de los niveles séricos de prolactina. La risperidona, la olanzapina, la quetiapina, el aripiprazol y la ziprasidona son algunos ejemplos. La paliperidona, la lurasidona, la iloperidona y la amisulpirida, entre otros nuevos agentes, parecen ofrecer ventajas particulares.

Farmacología

Con la excepción de la amisulpirida, casi todos los nuevos antipsicóticos atípicos son ligandos relativamente selectivos D2/D3 y tienen elevada afinidad por los receptores 5-HT2A, respecto de los receptores D2. La clozapina, la olanzapina y la quetiapina también se unen a los receptores D1, H1 de histamina, alfa1 adrenérgicos y M1 muscarínicos. Los antipsicóticos atípicos también presentan afinidad por los receptores 5-HT1A y 5-HT2C y los receptores alfa1 adrenérgicos. Los antipsicóticos atípicos aumentan las concentraciones extracelulares de la dopamina y de la acetilcolina en la corteza prefrontal; este efecto explicaría los beneficios de estos agentes sobre los síntomas negativos y la función cognitiva.

Eficacia

Un metanálisis reciente que comparó la eficacia de los antipsicóticos típicos y los antipsicóticos atípicos en el tratamiento de la esquizofrenia confirmó la superioridad de la clozapina, la risperidona, la olanzapina y la amisulpirida respecto de los antipsicóticos típicos, en términos de la eficacia general. Sin embargo, cada uno de estos fármacos se asocia con efectos adversos específicos; por ejemplo, la risperidona puede inducir hiperprolactinemia, en tanto que la olanzapina y la clozapina se asocian con aumento del peso y síndrome metabólico. Según los resultados de un metanálisis de 2013, para los enfermos con un primer episodio de esquizofrenia, los antipsicóticos atípicos en general serían más eficaces que los antipsicóticos típicos, en términos de la mejoría de los síntomas negativos. La olanzapina y la amisulpirida fueron particularmente superiores a los antipsicóticos típicos.

Función cognitiva

La declinación cognitiva es habitual en los enfermos con esquizofrenia; diversos estudios confirmaron alteraciones en la memoria, en la función ejecutora, en la atención y el procesamiento de la información, en la fluidez verbal y en la función motora. Diversos grupos sugirieron que el deterioro cognitivo determina, en gran medida, la evolución de los pacientes con esquizofrenia.

Los antipsicóticos típicos –por ejemplo, el haloperidol– afectan en forma desfavorable la función cognitiva en los sujetos sanos; sin embargo, las consecuencias en los enfermos con esquizofrenia han sido menos precisas. Los resultados de amplios trabajos, por ejemplo, el Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE), sugirieron que los antipsicóticos atípicos no serían superiores a los antipsicóticos típicos en relación con la función cognitiva. El experto añade, no obstante, que dichas observaciones deben interpretarse con cautela, porque en el CATIE se estudiaron sujetos con esquizofrenia crónica y no se incluyó un grupo placebo.

De hecho, los trabajos con enfermos con esquizofrenia aguda, con grupos control, son escasos. Un estudio a doble ciego, controlado con placebo, comparó la eficacia de la lurasidona, un nuevo antipsicótico atípico, sobre el desempeño cognitivo de los enfermos con psicosis aguda. Los enfermos fueron asignados al tratamiento con 80 mg o 160 mg de lurasidona, a recibir 600 mg de quetiapina o a placebo (n = 125, 121, 120 y 122, respectivamente). Los sujetos que completaron las 6 semanas del estudio pudieron ser incorporados en la fase de extensión a doble ciego, durante la cual fueron asignados al tratamiento con dosis flexibles de lurasidona (40 mg a 160 mg por día; n = 151) o quetiapina (en dosis de 200 mg a 800 mg por día; n = 85). Los enfermos tratados con placebo en la primera fase del estudio recibieron, durante la fase de extensión, lurasidona en dosis de 40 mg a 160 mg por día (n = 56).

La función cognitiva se determinó con la batería de pruebas CogState, de Pietrzak y col., de 2009, al inicio del estudio y en las semanas 6, 19 y 32 de terapia. El instrumento consiste en 8 pruebas que permiten conocer el aprendizaje verbal, la velocidad del procesamiento, la vigilancia y la atención, la memoria ejecutora, la memoria visual, la memoria espacial, el razonamiento, la solución de problemas y la función social. La valoración de los diferentes dominios aporta el puntaje Z neurocognitivo integral. La capacidad funcional se valoró con el UCSD Performance-Based Skills Assessment-Brief Version (UPSA-B).

A las 6 semanas de tratamiento no se observaron diferencias significativas en el puntaje Z global neurocognitivo entre los grupos de tratamiento (n = 488). Sin embargo, en la subpoblación de 267 enfermos con criterios puntuales especificados de antemano, la lurasidona en dosis de 160 mg por día superó en eficacia al placebo (p < 0.05; d = 0.367) y a la quetiapina de liberación prolongada (p < 0.05; d = 0.411). Los enfermos de todos los grupos de tratamiento activo presentaron mejorías más importantes en el puntaje del UPSA-B, respecto de los sujetos asignados a placebo. En la fase de extensión de 6 meses, la lurasidona, en dosis flexibles de 40 mg a 160 mg diarios, se asoció con ventajas sobre la función cognitiva, respecto de la quetiapina, en dosis de 200 mg a 800 mg diarios (p < 0.01; d = 0.57). Los modelos de efectos fijos mostraron relaciones transversales y longitudinales entre los puntajes de la escala cognitiva y del UPSA-B total.

Los resultados de la fase aguda del estudio confirmaron la superioridad de la lurasidona, en comparación con el placebo, sobre la función cognitiva y la capacidad funcional en los enfermos con esquizofrenia. Sin embargo, por el momento, ningún fármaco ha sido aprobado para el tratamiento de la función cognitiva o los síntomas negativos en la esquizofrenia.

Trastornos del estado de ánimo

Los mecanismos involucrados en los beneficios observados con los antipsicóticos atípicos en los enfermos con trastornos del estado de ánimo todavía no se conocen. Sin embargo, la Food and Drug Administration (FDA) de los EE.UU. aprobó el uso de la olanzapina, la quetiapina, la risperidona, el aripiprazol y la asenapina para el tratamiento del trastorno bipolar. Tal como sucede en la depresión mayor, un metanálisis reciente confirmó la eficacia del tratamiento adyuvante con aripiprazol, olanzapina/fluoxetina, quetiapina o risperidona para el alivio de los síntomas depresivos. La olanzapina, la quetiapina y el aripiprazol están indicados para el tratamiento de la depresión mayor.

Otras enfermedades

La información en conjunto sugiere que los antipsicóticos atípicos también podrían ser útiles para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Parkinson y el síndrome de Tourette. En un estudio, los antipsicóticos atípicos disminuyeron la psicosis, la agitación y el comportamiento agresivo en pacientes con enfermedad de Alzheimer y de Huntington. La clozapina y la quetiapina aliviaron los síntomas psicóticos en pacientes con enfermedad de Parkinson.

Tolerabilidad

En comparación con los antipsicóticos típicos, los antipsicóticos atípicos se asocian con menor riesgo de manifestaciones extrapiramidales y de discinesias tardías. Sin embargo, los antipsicóticos atípicos inducen, con mayor frecuencia, aumento del peso corporal y trastornos cardiometabólicos. Por otra parte, algunos estudios a gran escala no confirmaron ventajas especiales en términos de la eficacia con el uso de los antipsicóticos atípicos, respecto de los antipsicóticos típicos. Es posible que las ventajas de los primeros sean especialmente importantes en el tratamiento de los enfermos con patologías agudas. Por ejemplo, en un metanálisis reciente, la olanzapina, la amisulpirida, la risperidona y la quetiapina fueron más eficaces y se asociaron con índices más altos de continuidad de la terapia y con menos frecuencia de síntomas extrapiramidales, en comparación con los antipsicóticos típicos. Los primeros, sin embargo, inducen alteraciones metabólicas con mayor frecuencia.

Los agentes más nuevos se crearon con la finalidad de reducir el riesgo de complicaciones sobre los factores de riesgo cardiovascular, el metabolismo de los lípidos y la intolerancia a la glucosa. La FDA aprobó, en 2009, el uso de la iloperidona y de la asenapina y, en 2010, el de la lurasidona para el tratamiento de los adultos con esquizofrenia aguda. Una revisión sistemática y metanálisis de comparación entre estos nuevos agentes, para el tratamiento de la esquizofrenia y el trastorno bipolar, sugirió mayor tolerabilidad para la lurasidona, respecto del placebo. Sin embargo, se requieren más estudios para establecer conclusiones firmes en este sentido.

Perspectivas futuras

En el contexto de la creación de nuevos fármacos, los enfermos resistentes a la terapia, la prevención de la psicosis y la remisión deberán ser aspectos especiales para tener en cuenta. Algunos estudios sugirieron que la clozapina podría ser particularmente útil en el primer caso, en tanto que la risperidona y la olanzapina serían agentes especialmente beneficiosos en términos de la prevención. La información para la utilidad de los antipsicóticos atípicos en la remisión de la enfermedad es muy escasa, debido sobre todo al número limitado de herramientas para esta valoración.

Al aplicar los criterios de remisión del Remission in Schizophrenia Working Group, un metanálisis reciente de 4 estudios con 3 433 enfermos con esquizofrenia sugirió que los antipsicóticos atípicos se asocian con 1.46 vez más probabilidades de remisión, respecto de los antipsicóticos típicos. El fenómeno sería, en parte, atribuible a los índices más bajos de interrupción prematura del tratamiento entre los enfermos que reciben antipsicóticos atípicos.

Conclusiones

Los antipsicóticos cumplen un papel esencial en el tratamiento de la esquizofrenia y de los trastornos relacionados; sin embargo, todavía quedan muchos interrogantes sin respuesta y, para muchos aspectos, los resultados disponibles no son concluyentes. Los antipsicóticos atípicos se asocian con menos riesgo de efectos extrapiramidales y parecen más útiles para la mejoría de los trastornos del estado de ánimo. La creación de nuevos fármacos, con un mejor perfil metabólico y hormonal de seguridad, sin duda será de enorme importancia.

Ref : PSIQ, SEROQUEL.

Especialidad: Bibliografía - Psiquiatría