Apnea Obstructiva del Sueño y su Influencia en el Depósito de Amiloide en Adultos Mayores Cognitivamente Normales

• TITULO : Apnea Obstructiva del Sueño y su Influencia en el Depósito de Amiloide en Adultos Mayores Cognitivamente Normales
• AUTOR : Sharma R, Varga A, Osorio R y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Obstructive Sleep Apnea Severity Affects Amyloid Burden in Cognitively Normal Elderly: A Longitudinal Study
• CITA : American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine (-):1-34, Nov 2017
• MICRO : Este estudio de cohorte prospectivo encontró una relación entre la apnea obstructiva del sueño y el aumento de depósito amiloide en personas sanas, que podría anteceder el deterioro cognitivo y la enfermedad de Alzheimer.

Introducción

La apnea obstructiva del sueño (AOS) y la enfermedad de Alzheimer (EA) son enfermedades crónicas muy prevalentes, que causan elevada morbimortalidad y tienen gran impacto socioeconómico. La AOS afecta del 30% al 80% de los adultos mayores y se caracteriza por presentar obstrucciones recurrentes, parciales o completas, de la vía aérea alta que provocan hipoxia intermitente o fragmentación del sueño o ambas. Se asocia con hipertensión, riesgo cardiovascular, deterioro cognitivo y múltiples efectos inflamatorios y metabólicos. En estudios recientes, se observó que los pacientes con AOS presentan deterioro cognitivo leve (DCL) o demencia con más frecuencia; que los pacientes con AOS presentan DCL y EA a edades más tempranas; y que los pacientes con EA tienen un riesgo cinco veces mayor de presentar AOS que sujetos sin deterioro cognitivo de la misma edad. Como sugieren varios estudios transversales, el riesgo de EA parece estar relacionado con la gravedad de la AOS por un aumento en el depósito de amiloide beta.

El objetivo del presente estudio es investigar en adultos mayores sanos y cognitivamente normales la asociación actual y en el tiempo entre la gravedad de la AOS y los cambios en los biomarcadores de la EA en el líquido cefalorraquídeo (LCR) y en la tomografía por emisión de positrones (PET por su sigla en inglés).

Métodos

La cohorte estuvo conformada por voluntarios sanos de la comunidad cognitivamente normales. Se realizaron evaluaciones médicas, neurológicas y psiquiátricas, laboratorios clínicos, monitoreo en el hogar para AOS, resonancia magnética (RM), punción lumbar o PET o ambos, y una batería de pruebas neuropsicológicas a todos los sujetos.

Los participantes tenían entre 55 y 90 años, un mínimo de 12 años de educación, un Mini-Mental State Exam (MMSE por su sigla en inglés) entre 25 y 30 puntos, un Clinical Dementia Rating de 0, no estaban deprimidos y eran cognitivamente normales por diagnóstico clínico. Los criterios de exclusión fueron: sujetos usando presión positiva continua (CPAP, por su sigla en inglés), alguna condición médica que pudiera afectar la estructura o función cerebral e infartos o masas cerebrales por RM. Se obtuvo consentimiento informado por escrito de todos los participantes.

La evaluación del sueño incluyó una entrevista, antecedentes detallados sobre ronquidos y la Epworth Sleepiness Scale autoadministrada. El monitoreo domiciliario de AOS se realizó durante 2 noches. Las variables utilizadas fueron: 1) índice de apnea/hipopnea con desaturación del 4% (AHI4%, por su sigla en inglés): la suma de todas las apneas (reducción > 90% del flujo aéreo por más de 10 segundos) y todas las hipopneas (reducción > 30% en el flujo aéreo por más de 10 segundos) asociadas a una desaturación de oxígeno > 4%, dividido por el tiempo total de registro válido de oximetría y de flujo; 2) AHIall: todas las apneas e hipopneas más eventos con reducción del flujo aéreo y aplanamiento inspiratorio que terminan en respiraciones con normalización del flujo aéreo, dividido por el tiempo total de registro válido de flujo; 3) el promedio de la saturación de oxígeno durante la noche.

Se midieron concentraciones de amiloide beta (AB42), tau-total (T-tau) y tau fosforilado en treonina 181 (P-tau) en LCR mediante ensayo inmunoenzimático indirecto. P-tau y T-tau presentaban un coeficiente de variación entre tandas menor al 9% y AB42 del 10% después de ser reajustada. Todos los sujetos realizaron PET según protocolos estandarizados.

Según el valor de AHI4% se agrupó a los participantes en normales (menor de 5), AOS leve (entre 5 y 14.9) y AOS moderada-grave (mayor o igual a 15). Se usó el análisis de varianza ANOVA con pruebas Tukey post hoc para variables continuas y prueba de chi cuadrado para variables categóricas. Se incluyeron de manera balanceada los principales factores de riesgo para AOS (sexo masculino y obesidad) y para EA (sexo femenino). La significancia estadística se estableció mediante pruebas a ambos lados de p < 0.05.

Resultados

De los 208 participantes, 97 eran controles sanos, 76 presentaban AOS leve y 35 moderada a grave. En el grupo AOS eran más hombres, de mayor edad y tenían un índice de masa corporal (IMC) mayor (media 26.68 ± 5.35). No se encontraron diferencias entre el grupo control y los pacientes con AOS en años de educación, hipertensión, diabetes, enfermedad cardiovascular o tiroidea y estado de ApoE4. No había diferencias entre grupos de AOS en el tiempo total de sueño (TTS) (7.03 ± 1.12 h).

No había diferencias estadísticamente significativas entre índices de AOS y cognición, al inicio ni en el seguimiento. No se encontraron correlaciones estadísticamente significativas entre los cambios en AB42 en LCR y el rendimiento cognitivo.

De los 208 participantes, 57 realizaron la PL y el PET al inicio y de éstos 25 los realizaron en el seguimiento; la PL a los 2.42 ± 0.88 años y el PET a los 2.50 ± 0.39 años. No se encontraron diferencias en edad, sexo, IMC, MMSE, años de educación, estado de ApoE4, TTS, AHIall o AHI4% entre el grupo que completó y el que no completó los estudios de seguimiento. Tampoco se halló asociación entre los cambios anuales en el AB42 de LCR y edad, sexo, IMC, o ApoE4. Ni se observaron diferencias en P-tau y T-tau del LCR en los 3 grupos de AOS, ni efectos en el AB42 de LCR, ni correlación entre los índices AHI y el AB42 de LCR al inicio.

Sin embargo, hubo correlación entre cambios en el tiempo en el nivel de AB42 de LCR y AHIall/AHI4% (rho = -0.24, p < 0.05, rho = -0.23, p < 0.05, respectivamente) y después de controlar para edad, sexo, IMC y ApoE4 (rho = -0.27, p < 0.05, rho = -0.24, p < 0.05, respectivamente). Hubo asociaciones entre la tasa anual de cambio en AB42 de LCR y los índices AHI al inicio, que incluyeron la tasa anual de cambio en AB42 en LCR como variable dependiente y los índices AHI como variable independiente, antes (F1,92 = 5.41, p < 0.05, y F1,93 = 4.72, p < 0.05, respectivamente) y después (F1,88 = 4.26, p < 0.05, F1,87 = 4.36, p > 0.05, respectivamente) de controlar para edad, sexo, IMC y ApoE4.

No se encontraron diferencias en la evaluación de la PET entre los grupos de gravedad de AOS y no hubo correlación entre la PET y los índices AHI al inicio. Sin embargo, se encontró una relación entre cambio en la PET y los índices AHIall y AHI4% después de controlar para edad, sexo, IMC y ApoE4.

Discusión

El 53% de la cohorte presentaba AOS, su gravedad al inicio se relacionó con descensos en AB42 de LCR y una tendencia al aumento de la captación en PET, que podrían correlacionarse con aumento del amiloide cerebral. AHIall fue un mejor predictor de aumentos en el amiloide que AHI4%, esto podría indicar que la fragmentación del sueño es el mecanismo por el cual la AOS contribuye al riesgo de EA. Sin embargo, los autores no pudieron diferenciar entre los efectos de la fragmentación del sueño y la hipoxia intermitente.

En concordancia con otros estudios, se observó una asociación entre la gravedad de la AOS y la carga de amiloide, aunque esto no se relacionó con deterioro cognitivo basado en el rendimiento neuropsicológico. Se podría aumentar la sensibilidad de las pruebas neuropsicológicas, empleando tareas que sean dependientes del sueño.

La evidencia actual sugiere que el deterioro cognitivo de la EA está asociado a disminuciones en AB42 en LCR y aumentos en la captación de amiloide en la PET. Estudios recientes demuestran elevaciones de AB42 en LCR previas a su descenso y al depósito de amiloide. Los autores observaron aumentos en AB42 en LCR asociado a disminución de la actividad de ondas lentas y también a la interrupción del sueño de ondas lentas. El fin de las apneas se asocia a los despertares y éstas no son frecuentes en el sueño de ondas lentas. También se ha visto una mejoría en la duración del sueño de ondas lentas durante el tratamiento con CPAP, lo que sugiere que la calidad del sueño de ondas lentas puede estar afectada en la AOS. Sin embargo, también se ha visto que la disminución del porcentaje de sueño REM y la disrupción del ritmo circadiano aumentan el riesgo de demencia o DCL. La relación entre la fragmentación del sueño producida por la AOS y el depósito de amiloide podrían no ser específicas de una fase del sueño.

Otro mecanismo por el que la AOS puede aumentar el depósito de amiloide es impidiendo el intercambio entre LCR y líquido intersticial por el sistema linfático. Se proponen varias explicaciones como el aumento de la presión intratorácica e intracerebral al final de las apneas, el edema cerebral secundario a hipoxia intermitente o algunos mecanismos intermedios (estrés oxidativo, activación simpática, inflamación, hipercoagulabilidad, disfunción endotelial, desregulación metabólica).

Sólo en los pacientes con PET positivos se encontró una relación directa entre gravedad de la AOS y depósito amiloide, sin embargo, no se observó esta relación al comparar las muestras de LCR amiloide positivas y negativas. Estas observaciones son acordes a la hipótesis planteada, existe una asociación entre la fragmentación del sueño relacionada a la gravedad de la AOS y un incremento en la carga de amiloide de adultos mayores cognitivamente normales.

Los autores señalan como fortalezas del estudio la falta de sesgo de selección ya que los participantes no fueron reclutados por quejas del sueño, los métodos de última generación para el registro domiciliario de la AOS y biomarcadores en LCR y PET estandarizados en el tiempo. Como debilidades, falta comprobar si las lesiones cerebrales preclínicas de la EA aumentan el riesgo de AOS por la corta duración y la falta de información longitudinal sobre sueño; y evaluar si el depósito amiloide es seguido de deterioro cognitivo a DCL o EA debido a la corta evaluación clínica y a que no todos los participantes tuvieron seguimiento completo, aunque no diferían de los que sí en factores sociodemográficos, IMC, MMSE, AHIall o AHI4%.

En conclusión, este es el primer estudio en documentar que la AOS está asociada a cambios longitudinales en la carga amiloidea en una muestra de adultos mayores cognitivamente normales.

Especialidad: Bibliografía - Neurología