Aprobación de Dinutuximab

• TITULO : Aprobación de Dinutuximab
• AUTOR : Dhillon S
• TITULO ORIGINAL : Dinutuximab: First Global Approval
• CITA : Drugs 75(8): 923-927, May 2015
• MICRO : El dinutuximab fue aprobado en combinación con factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos, interleuquina 2 y ácido 13 cis retinoico para el tratamiento de pacientes pediátricos con neuroblastoma de alto riesgo con respuesta al menos parcial a la terapia de primera línea con varios fármacos.

Introducción

El neuroblastoma representa el tumor extracraneano más frecuente en niños pequeños, y en la mitad de ellos la enfermedad es de alto riesgo, puesto que suele haber metástasis en el hígado, el hueso o la médula ósea, además de características de agresividad como la amplificación del oncogen MYCN. Este tumor es embrionario y afecta el sistema nervioso simpático posganglionar, y cuando es de alto riesgo la supervivencia libre de eventos (SLE) a cinco años es del 40%. Algunos de los tratamientos utilizados frecuentemente en estos casos son la quimioterapia de inducción, la cirugía, el trasplante de células madre autólogas de sangre periférica, la radioterapia y el ácido 13 cis retinoico. Si bien la tasa de respuesta clínica tras las primeras terapias suele ser alta, en la mayoría de los individuos se observa recidiva, por lo que se diseñaron nuevos fármacos para eliminar las células residuales de neuroblastoma y evitar su regreso.

La inmunoterapia con anticuerpos monoclonales contra el gangliósido GD2, presente en la superficie de las células tumorales de neuroblastoma, representa una alternativa para tratar la enfermedad residual mínima. El dinutuximab es un fármaco, dirigido hacia ese blanco molecular, que induce citotoxicidad mediada por anticuerpos y por complemento. La droga fue aprobada recientemente por la Food and Drug Administration (FDA) estadounidense para el tratamiento intravenoso, en combinación con factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos, interleuquina 2 y ácido 13 cis retinoico, de niños con neuroblastoma de alto riesgo con al menos respuesta parcial a terapias multimodales de primera línea. La dosis recomendada de dinutuximab es de 17.5 mg/m2 (inicialmente 0.875 mg/m2 con titulación progresiva de las dosis) diarios administrados durante 10 a 20 horas por cuatro días consecutivos por cinco ciclos como máximo.

Resumen científico

El dinutuximab es un anticuerpo monoclonal que in vitro se une a células de neuroblastoma y es eficaz para provocar la lisis de estas células. En un estudio con 27 niños con neuroblastoma de alto riesgo se halló que la concentración plasmática máxima del fármaco era de 11.5 µg/ml a las dosis recomendadas, con un tiempo de eliminación media de diez días.

En un estudio en fase III se observó que la terapia con dinutuximab, en combinación con los fármacos recomendados, se asociaba con resultados significativamente mejores en pacientes menores de 13 años con neuroblastoma de alto riesgo con respuesta a la terapia de inducción, trasplante de células madre autólogas y radioterapia, en comparación con la terapia estándar con 160 mg/m2 diarios de ácido 13 cis retinoico (113 pacientes en cada grupo, que recibieron seis ciclos cada uno). Tras una mediana de seguimiento de 2.1 meses, la tasa de SLE y la supervivencia general fueron significativamente mayores en los primeros, en comparación con la terapia estándar (66% contra 46%; p = 0.01; y 86% contra 75%; p = 0.02, respectivamente). En otro estudio, el uso de dinutuximab se asoció con SLE y supervivencia general a dos años de 74% y 84%, respectivamente, tras seis ciclos de tratamiento. En estudios en fase I de evaluación de las dosis se estimó que la dosis máxima tolerada por cada inyección era de 40 a 50 mg/m2 por día (o 25 mg/m2 por día si se administraba por cuatro días junto con factores estimulantes de colonias e interleuquina 2). En dos ensayos retrospectivos se observó que no había efecto claro de la terapia de consolidación con 20 mg/m2 por día de dinutuximab durante cinco días cada dos meses en seis ciclos de tratamiento, en comparación con la quimioterapia de mantenimiento a dosis bajas por vía oral durante 12 meses o la falta de tratamiento adicional en niños con neuroblastoma de grado 4. Las tasas de SLE a tres años fueron de 80.5%, 87.5% y 75.0%, respectivamente, en niños menores de un año, y de 46.5%, 44.4% y 37.1%, en ese orden, en los mayores de un año. En un análisis de seguimiento con una mediana de 11.11 años se hallaron indicios de que el uso de dinutuximab en los niños mayores de un año se asociaría con prevención de las recidivas tardías, y la supervivencia general a nueve años en los niños que recibieron este tratamiento fue significativamente mayor en comparación con los otros grupos (46% contra 34% y 35%, respectivamente, p < 0.05). La tasa de SLE a nueve años en estos grupos fue de 41%, 31% y 32%, en ese orden.

Efectos adversos y conclusiones

En un estudio en fase II se detectó que la inmunoterapia con dinutuximab y los otros tres fármacos se relacionaba con efectos adversos que generalmente pudieron ser manejados adecuadamente. Las toxicidades de grados 3 y 4 más frecuentemente observadas en quienes recibieron este fármaco en comparación con la terapia estándar fueron dolor neuropático (52% contra 6%), fiebre sin neutropenia (39% contra 6%), infecciones (39% contra 22%), hipopotasemia (35% contra 2%), reacciones de hipersensibilidad (25% contra 1%), hiponatremia (23% contra 4%), elevación de transaminasas (23% contra 3%) e hipotensión arterial (18% contra 0%). El manejo de estas complicaciones podría incluir la interrupción de las infusiones, la reducción de la tasa de infusión o las dosis, e incluso el abandono del tratamiento. Se recomienda administrar analgésicos (incluso opioides intravenosos) antes, durante y luego de dos horas de la infusión para controlar el dolor, y además de hidratar por vía intravenosa a los niños, utilizar antihistamínicos antes de cada dosis (para evitar las reacciones de hipersensibilidad). En 13% a 18% de los pacientes tratados con dinutuximab se observa en ocasiones la aparición de anticuerpos contra este fármaco.

El dinutuximab fue aprobado en combinación con factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos, interleuquina 2 y ácido 13 cis retinoico para el tratamiento de pacientes pediátricos con neuroblastoma de alto riesgo con respuesta al menos parcial a la terapia de primera línea con varios fármacos.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología