Armodafinilo en el Síndrome de Apnea/Hipopnea Obstructiva del Sueño

TITULO : Armodafinilo en el Síndrome de Apnea/Hipopnea Obstructiva del Sueño

AUTOR : Hirshkowitz M, Black J, Roth T y colaboradores

TITULO ORIGINAL : Adjunct Armodafinil Improves Wakefulness and Memory in Obstructive Sleep Apnea/Hypopnea Syndrome

CITA : Respiratory Medicine 101(3):616-627, Mar 2007

MICRO : La administración de 150 mg diarios de armodafinilo a pacientes con síndrome de apnea/hipopnea obstructiva del sueño, tratados con presión positiva continua nasal y que presentan somnolencia residual, mejora el estado de vigilia y el estado clínico general.

Introducción y objetivos

El síndrome de apnea/hipopnea obstructiva del sueño (SAHOS) en adultos reduce el desempeño global de los individuos afectados, se asocia con somnolencia excesiva, fatiga y astenia, y presenta, a menudo, trastornos de la memoria, de la concentración y de la atención. Se estima que, en los Estados Unidos, el SAHOS afecta entre el 7% y el 20% de los adultos. La somnolencia excesiva es una característica que a menudo es subdiagnosticada, que se asocia con alta morbilidad y que puede afectar no solo al paciente, sino a su familia, a los compañeros de trabajo y al público en general.

La presión positiva continua en la vía aérea nasal (CPAPn) es el tratamiento estándar del SAHOS. La CPAPn reduce la somnolencia, aumenta el desempeño global y mejora la percepción del paciente de su propia salud. Sin embargo, algunos enfermos que utilizan en forma regular CPAPn presentan somnolencia excesiva residual.

Varios estudios han mostrado que el modafinilo mejora el estado de vigilia en pacientes con SAHOS y somnolencia excesiva residual, a pesar del uso adecuado de la CPAPn. El modafinilo es un compuesto racémico que contiene cantidades iguales de los enantiómeros R-modafinilo y S-modafinilo. El enantiómero R se denomina armodafinilo y tiene una vida media de entre 10 y 14 horas, frente a una vida media de entre 3 y 4 horas del enantiómero S. En el uso crónico del modafinilo, se calcula que la proporción circulante del R-modafinilo es 3 veces superior a la del S-modafinilo, por lo que se asume que gran parte del efecto terapéutico del modafinilo racémico sobre el estado de vigilia es atribuible al armodafinilo.

Los investigadores evaluaron si la administración de armodafinilo (150 mg/día) podía reproducir los efectos beneficiosos del modafinilo racémico en pacientes con SAHOS, CPAPn y somnolencia excesiva persistente, en un estudio aleatorizado, con doble enmascaramiento y controlado con un placebo.

Pacientes y métodos

Se trató de un estudio de grupos paralelos, de 12 semanas de duración, aleatorizado, con doble enmascaramiento y controlado con un placebo. El estudio se llevó a cabo en 2004, en 36 centros en los Estados Unidos, Australia, Rusia, Alemania y Francia. El protocolo fue aprobado por los comités de ética de cada institución y cada uno de los sujetos incluidos firmaron un consentimiento informado.

Los participantes se seleccionaron de entre una población de pacientes adultos, de entre 18 y 65 años, con diagnóstico de SAHOS, uso habitual adecuado de CPAPn y manifestaciones de somnolencia excesiva persistente. Los criterios de CPAPn incluían tratamiento estable (por al menos 4 semanas), uso regular y adecuado (≥ 4 horas/noche, por al menos el 70% de las noches, durante 2 semanas) y un índice de apnea/hipopnea (IAH) ≤ 10 durante la polisomnografía nocturna. Se requería también un índice en la escala Clinical Global Impression of Severity of illness (CGI-S) ≥ 4 (de moderadamente enfermo a muy enfermo) y un puntaje ≥ 10 en la escala Epworth Sleepiness Scale (ESS). Fueron excluidos del estudio los pacientes con enfermedades clínicas o psiquiátricas significativas, las embarazadas, las mujeres que no utilizaban métodos anticonceptivos seguros, aquellas en etapa de lactancia, los pacientes con un trastorno del sueño diferente del SAHOS, los sujetos con alguna causa de malabsorción, con alteraciones del metabolismo o de la excreción del fármaco a utilizar, los individuos con consumo excesivo de alcohol o de cafeína y aquellos que ingerían psicofármacos.

Los pacientes seleccionados fueron asignados en forma aleatoria (1:1) para recibir armodafinilo 150 mg/día o un placebo. Tanto los pacientes como los investigadores permanecieron enmascarados durante todo el período de estudio. Las evaluaciones se realizaron al inicio del ens y en las semanas 4, 8 y 12. Se utilizó el Maintenance of Wakefulness Test (MWT) de 30 minutos, que utiliza criterios polisomnográficos, para evaluar la capacidad del paciente para permanecer despierto. El índice Clinical Global Impression of Change (CGI-C) se empleó para evaluar los cambios en el estado clínico global desde el inicio del estudio hasta su finalización. El conjunto de pruebasCognitive Drug Research (CDR) se utilizó para evaluar la función cognitiva, la memoria y la atención. La escala ESS y el Brief Fatigue Inventory (BFI) fueron utilizados para evaluar el grado de interferencia de la somnolencia con las actividades cotidianas.

Las variables principales de eficacia incluyeron los cambios en el tiempo de latencia del sueño y la proporción de pacientes con mejoría entre el comienzo del estudio y su terminación. Las variables secundarias de eficacia incluyeron los cambios en las pruebas CDR, la escala ESS y la escala BFI, entre el comienzo del estudio y su finalización. Los eventos adversos fueron registrados a lo largo de todo el estudio, al igual que las pruebas de laboratorio, los signos vitales y el electrocardiograma.

La estimación del tamaño muestral determinó que se requerían 108 pacientes por grupo para tener una potencia del 80% para detectar una diferencia de 2.5 minutos en el tiempo promedio de latencia del sueño, asumiendo una desviación estándar (DE) de 6.5 minutos y una diferencia del 25% en la proporción de pacientes que informaban cambios con el tratamiento. Se utilizaron estadísticas descriptivas para resumir las variables demográficas. Las variables demográficas continuas fueron comparadas con la prueba de ANOVA. Las variables demográficas categóricas fueron comparadas con la prueba de chi al cuadrado de Pearson o la prueba exacta de Fisher.

Las variables continuas de eficacia se analizaron con ANOVA. Las variables categóricas de eficacia se analizaron con la prueba de chi al cuadrado de Cochran-Mantel-Haenszel. Todas las pruebas fueron bilaterales y el nivel de significación se fijó en p = 0.05.

Resultados

De 466 pacientes preseleccionados para el estudio, fueron incorporados 259 (129 en el grupo armodafinilo, 130 en el grupo placebo). Un total de 229 pacientes completaron el estudio (111 en el grupo armodafinilo y 118 en el grupo placebo).

Las características demográficas de los 2 grupos fueron similares. El 57% de los pacientes fue considerado moderadamente enfermo y el 43%, gravemente enfermo. La latencia promedio del sueño al iniciar el estudio fue similar en ambos grupos.

Veinte pacientes (15%) del grupo armodafinilo discontinuaron el estudio (5 por efectos adversos, 5 por retiro del consentimiento, 3 por inobservancia del protocolo del estudio, 2 por violación del protocolo, 2 por pérdida en el seguimiento, 1 por ineficacia del tratamiento y 2 por otras razones). Catorce individuos (11%) del grupo placebo abandonaron el estudio (6 por efectos adversos, 3 por retiro del consentimiento, 3 por violación del protocolo y 2 por pérdida en el seguimiento).

El armodafinilo mejoró significativamente el estado de vigilia, en comparación con el placebo. El tiempo de latencia del sueño (media [DE]) al final del estudio aumentó 2.3 (7.8) minutos en el grupo armodafinilo y disminuyó 1.3 (7.1) minutos en el grupo placebo (p = 0.0003). La mejoría de la latencia del sueño en el grupo armodafinilo en cada visita de control fue significativa en relación con el placebo (p < 0.01).

El armodafinilo mejoró significativamente el estado clínico de los pacientes, en comparación con el placebo. Al finalizar el protocolo, la proporción de pacientes que habían experimentado alguna mejoría en la escala CGI-C fue significativamente mayor en el grupo armodafinilo (71% [82/116] frente a 53% [64/120]; p = 0.0069).

El armodafinilo mejoró también las pruebas CDR de memoria, velocidad de memoria, atención y concentración, con respecto al placebo, aunque las diferencias no alcanzaron significación estadística. Este fármaco redujo en forma significativa el impacto de la somnolencia en las actividades cotidianas. El puntaje ESS fue significativamente mayor con el uso de armodafinilo que con el de placebo.

Los efectos adversos más frecuentemente informados en los pacientes que utilizaron armodafinilo fueron cefaleas, náuseas, diarrea, mareos y ansiedad. Los efectos fueron generalmente leves o moderados y no se presentaron eventos graves. El 4% (5/129) de los pacientes del grupo armodafinilo se retiraron del estudio por un efecto adverso, en comparación con el 5% (6/130) de los sujetos del grupo placebo. El motivo más frecuente de discontinuación fue la presencia de exantema (armodafinilo, n = 2; placebo, n = 1).

No se observaron cambios significativos en los parámetros vitales, las pruebas de laboratorio ni el electrocardiograma. Tampoco se registraron efectos adversos del armodafinilo sobre el sueño nocturno.

Discusión y conclusiones

La somnolencia excesiva es un trastorno grave, a menudo no diagnosticado. Se asocia con una alta morbilidad y afecta no solo a los pacientes, sino a sus familias, sus compañeros de trabajo y la población en general. Se cree que un porcentaje sustancial de pacientes con SAHOS que utilizan regularmente CPAPn tienen somnolencia residual. Las causas posibles incluyen pérdida parcial crónica del sueño, sueño fragmentado por despertar reiterado durante la noche, alteraciones en la arquitectura del sueño, disfunción cerebral hipóxica, anomalías residuales de la vía aérea y nivel inadecuado de CPAPn. Los participantes de este estudio tenían una utilización apropiada del CPAPn.

La mejoría del estado de vigilia y del estado clínico global experimentados por los pacientes tratados con armodafinilo se mantuvo durante las 12 semanas del estudio. El fármaco redujo la fatiga, la interferencia con las actividades cotidianas, el número de siestas y el número de episodios de sueño no intencional. En estudios previos, una dosis única de 200 mg de armodafinilo incrementó el estado de vigilia y la atención durante más tiempo que una dosis similar de modafinilo.

La etiología de la disminución de las funciones cognitivas en pacientes con SAHOS es desconocida. Se ha postulado que la causa es la hipoxia crónica intermitente, pero no todos los investigadores concuerdan. Los hallazgos de este estudio indican que el armodafinilo mejora la memoria de largo plazo.

Este fármaco fue en general bien tolerado. La mayoría de los efectos adversos fueron leves o moderados y se registraron pocos abandonos del estudio debido a eventos adversos. Los autores reconocen que la duración limitada del estudio impide la generalización de los resultados al tratamiento de largo plazo.

En conclusión, la administración de 150 mg diarios de armodafinilo a pacientes con SAHOS, tratados con CPAPn y con somnolencia residual, mejora el estado de vigilia y el estado clínico general.

Especialidad: Bibliografía - Neurología