Armodafinilo en el Tratamiento de la Somnolencia Excesiva

• AUTOR : Bogan R
• TITULO ORIGINAL : Armodafinil in the Treatment of Excessive Sleepiness
• CITA : Expert Opinion on Pharmacotherapy 11(6):993-1002, Abr 2010
• MICRO : El armodafinilo, que ejerce un efecto promotor de la vigilia, es útil para el tratamiento de la somnolencia excesiva asociada con múltiples trastornos clínicos. En general, el fármaco es bien tolerado, con bajo potencial de abuso y menor incidencia de efectos adversos.

Introducción y objetivos

La somnolencia excesiva (SE) es un trastorno frecuente, asociado con diversas causas, que altera la calidad de vida, deteriora las funciones ejecutivas del sistema nervioso central (SNC) y aumenta el riesgo de enfermedades y accidentes, tanto laborales como domésticos. Además, la SE reduce la capacidad de los individuos para mantener el estado de alerta durante los períodos en que este es necesario.

La prevalencia estimada de SE varía ampliamente. En los EE.UU., el 15% de la población adulta recibe el diagnóstico de trastornos del ciclo del sueño y la vigilia y el 29% presenta somnolencia durante las horas laborales o se queda dormido. El estado general de la salud también afecta la prevalencia de SE (32% en pacientes con algún trastorno en la salud frente al 10% de los individuos sanos).

Varios trastornos pueden causar SE, como la narcolepsia, el síndrome de apnea obstructiva del sueño (SAOS) y la alteración del ritmo circadiano, incluidos los trastornos de sueño por turnos de trabajo (TSTT) y el síndrome de los husos horarios (SHH). La narcolepsia es una enfermedad poco frecuente, causada por la pérdida de las neuronas secretantes de hipocretina, en tanto que el SAOS se caracteriza por períodos recurrentes de apnea e hipopnea durante el sueño, con mayor prevalencia en varones obesos, mayores de 50 años. Los trastornos del ritmo circadiano aparecen cuando los individuos permanecen despiertos durante las horas destinadas normalmente al sueño, por trabajo nocturno, viajes extensos con diferencias horarias, etc. Se estima que, en los países desarrollados, entre el 13% y 25% de los empleados trabajan en horarios nocturnos; así, la prevalencia de SE en esta población varía entre el 20% y 45%.

El tratamiento farmacológico de la SE y los trastornos del sueño incluye las anfetaminas, la melatonina, la cafeína, el modafinilo y el armodafinilo. La utilización de las anfetaminas se asocia con efectos adversos graves, relacionados con su acción sobre el sistema simpático cardiovascular y el SNC. Además, tienen alto potencial de abuso, tolerancia y dependencia. La melatonina se indica en el tratamiento del SHH y, al igual que la cafeína, puede asociarse con somnolencia por rebote o alteraciones del sueño durante los períodos de descanso. El tasimelteón, un agonista de la melatonina, parece eficaz en el tratamiento del SHH.

El modafinilo, la mezcla racémica del enantiómero-R y el enantiómero-S, es un agente farmacológico promotor de la vigilia, con un efecto no relacionado con las anfetaminas. Si bien su mecanismo de acción aún no se conoce con precisión, demostró ser eficaz en la SE por diversas causas. El armodafinilo es el enantiómero-R del modafinilo, que también ejerce un efecto promotor de la vigilia, aprobado en 2007 para el tratamiento de la SE en la narcolepsia, el SAOS y el TSTT. En comparación con el modafinilo, el armodafinilo tiene algunas ventajas.

Esta revisión resumió los datos publicados desde 2005 a 2010 sobre la farmacocinética del armodafinilo, su eficacia clínica y su perfil de seguridad.

Farmacología

Se estima que el mecanismo de acción del armodafinilo (2-[R-difenil-metil-sulfinil] acetamida) inhibe la recaptación de la dopamina. Este agente promueve la activación del SNC mediante el hipotálamo, la corteza prefrontal y la corteza cingulada anterior. Además, activa el gen Fos y promueve la síntesis de la proteína c-Fos, asociada con la reactivación cerebral al despertar y con el estado de alerta en los ciclos de sueño y vigilia.

La concentración plasmática máxima del armodafinilo se alcanza a las 2 horas de su administración y tiene una vida media de 14 a 17 horas. La concentración plasmática se estabiliza 7 días después de la administración continua del fármaco. La presencia concomitante de alimento no parece afectar la biodisponibilidad del armodafinilo.

El tiempo medio de eliminación es significativamente mayor que el del modafinilo; seguramente, debido a las diferentes características farmacocinéticas de los enantiómeros. El armodafinilo también presenta variaciones menores en la concentración plasmática que el modafinilo. Se metaboliza casi completamente en el hígado por desamidación hidrolítica no dependiente del sistema enzimático citocromo P450 y los metabolitos inactivos se eliminan por orina.

En dosis entre de 150 mg a 250 mg diarios, el armodafinilo es eficaz para la SE, con buen tolerabilidad. Se recomienda una única dosis matutina, excepto en el TSTT, cuando se sugiere la administración una hora antes de comenzar el turno nocturno de trabajo. Algunas investigaciones señalaron que no existen beneficios adicionales con dosis de más de 150 mg diarios.

Eficacia clínica

El efecto promotor de la vigilia del armodafinilo se demostró en adultos sanos con privación aguda del sueño. Este fármaco mejora significativamente los puntajes de las pruebas utilizadas para medir el estado de vigilia y su calidad, como el Maintenance of Wakefulness Test, la Psychomotor Vigilance Task y el Multiple Sleep Latency Test (MSLT).

En estudios controlados con placebo efectuados en pacientes con narcolepsia, el armodafinilo mejoró la capacidad para mantener la vigilia durante el día. En los pacientes con SAOS, en tratamiento adecuado con presión positiva continua de la vía aérea, la administración de armodafinilo mejoró la SE residual y las funciones cognitivas, como la atención, la memoria de trabajo y la memoria episódica.

Un estudio controlado y aleatorizado investigó el efecto de la administración de armodafinilo en pacientes con TSTT y SE. El estudio utilizó la dosis de 150 mg diarios durante 12 semanas. El fármaco mejoró significativamente el puntaje del MSLT con respecto al placebo. En el grupo tratado con armodafinilo también se observó la mejoría significativa en la percepción subjetiva del bienestar, evaluada con la Clinical Global Impression of Change y en las pruebas cognitivas.

El efecto del armodafinilo sobre el SHH se investigó en un estudio en individuos sanos, de 18 a 65 años, que realizaban vuelos frecuentes entre los EE.UU. y Francia. Luego de finalizar el vuelo, los participantes fueron asignados en forma aleatoria a recibir 50 mg de armodafinilo, 150 mg de armodafinilo o placebo, durante 3 días. Los participantes tratados con ambas dosis de armodafinilo mostraron puntajes significativamente mayores en el MSLT respecto del grupo placebo.

Seguridad y tolerabilidad

En estudios clínicos, el armodafinilo fue bien tolerado. El efecto adverso más frecuente son las cefaleas. También se informaron otros efectos adversos, como exantema, depresión, sequedad de las mucosas, insomnio y náuseas. Los efectos fueron leves o moderados y dependieron de las dosis. En algunos estudios se informaron efectos adversos cardiovasculares, como hipertensión arterial y taquicardia. Se detectaron efectos adversos alérgicos graves, como angioedema, anafilaxis y síndrome de Stevens-Johnson, y psiquiátricos, como manía, delirio, alucinaciones, agresividad e ideación suicida, raramente con el modafinilo, pero no con el armodafinilo. Los motivos más frecuentes de abandono del tratamiento en los estudios con armodafinilo fueron la ansiedad, la agitación, el nerviosismo, la irritabilidad y la depresión.

El armodafinilo fue aprobado en 2007 para el tratamiento de los pacientes adultos con SE asociada con SAOS, narcolepsia y TSTT. En el SAOS se recomienda la indicación de armodafinilo solo después de que los pacientes recibieron tratamiento adecuado con presión positiva continua de la vía aérea. Aún está en evaluación el uso del armodafinilo para el SHH.

Discusión y conclusiones

La carga de morbimortalidad asociada con la SE en general pasa inadvertida, a pesar de las consecuencias graves que conlleva para los individuos afectados, en términos de la salud y la calidad de vida. La SE, tanto de manera directa como indirecta, impacta sobre la seguridad de las personas a causa de los accidentes laborales y de tránsito.

Los tratamientos para la SE son limitados. Algunas opciones terapéuticas no son bien toleradas, otros fármacos tienen potencial de abuso y, en otros casos, la droga no cubre adecuadamente el tiempo en el que se requiere una vigilia con alto nivel de atención. El armodafinilo es una opción terapéutica eficaz, bien tolerada, con bajo potencial de abuso, menor prevalencia de somnolencia de rebote y con un efecto más prolongado que el del modafinilo sobre el estado de vigilia.

Los diferentes perfiles farmacodinámicos del modafinilo y el armodafinilo le permiten al médico un ajuste personalizado del tratamiento. Sin embargo, el autor destaca que aún no existen estudios comparativos directos entre armodafinilo y otros fármacos, que todavía no hay datos suficientes sobre el uso de armodafinilo en pacientes con comorbilidades y que se requieren estudios prospectivos sobre los efectos cognitivos del fármaco.

En conclusión, el armodafinilo es un tratamiento útil en la SE asociada con múltiples trastornos clínicos. El fármaco, en general, es bien tolerado, con bajo potencial de abuso y menor prevalencia de efectos adversos.

Ref : NEURO, ARNIFON, CLMED, PSIQ.

Especialidad: Bibliografía - Neurología