Asociación entre el Tratamiento con Fármacos de Actividad Anticolinérgica y la Disfunción Mnésica

• AUTOR : Fortin MP, Rouch I, Krolak-Salmon P y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Effects of Anticholinergic Drugs on Verbal Episodic Memory Function in the Elderly: A Retrospective, Cross-Sectional Study
• CITA : Drugs & Aging 28(3):195-204, Mar 2011
• MICRO : Los fármacos administrados en los pacientes ancianos para el tratamiento de diferentes enfermedades pueden tener actividad anticolinérgica moderada o demostrada únicamente en estudios in vitro, que resulta contraproducente en términos de funcionamiento cognitivo.

 

Introducción y objetivos

Se estima que el crecimiento de la población mayor de 80 años se acompañará por la existencia de 42 millones de individuos con demencia en 2020 y que la mayoría de estos casos se corresponderá con el diagnóstico de enfermedad de Alzheimer (EA). El síntoma más temprano y frecuente que presentan los pacientes con EA es la pérdida de la memoria, que se vincula con el funcionamiento del sistema colinérgico. La memoria más afectada en un principio es la episódica.

El tratamiento de los pacientes con EA tiene como objetivo principal normalizar los niveles cerebrales de acetilcolina. No obstante, los pacientes ancianos frecuentemente son tratados con fármacos con efecto anticolinérgico. Numerosas sustancias empleadas con frecuencia en esta población, como la warfarina, la digoxina y la prednisona, tienen un efecto anticolinérgico generalmente desconocido. De hecho, se estima que la prevalencia de empleo de agentes con efecto anticolinérgico en la población mayor de 80 años alcanza el 40%. Asimismo, en un estudio reciente se informó que el 74% de los pacientes con aterosclerosis que no tienen demencia reciben anticolinérgicos.

Los pacientes ancianos también presentan riesgo elevado de efectos adversos al recibir fármacos con efecto anticolinérgico. Esto se debe a diversos factores, como la disminución de la capacidad de depuración renal y hepática y de la actividad colinérgica central. Debe considerarse, además, que la combinación de agentes con efecto anticolinérgico puede resultar en una acción sinérgica y favorecer el deterioro cognitivo en presencia de demencia. De todos modos, se desconoce el efecto real de la administración de sustancias con actividad anticolinérgica moderada en pacientes ancianos.

El presente estudio se llevó a cabo en pacientes ancianos con el objetivo de evaluar la prevalencia de la administración de fármacos con actividad anticolinérgica no reconocida habitualmente y sus consecuencias sobre el funcionamiento cognitivo. Los autores propusieron que el tratamiento simultáneo con varios agentes con efecto anticolinérgico leve puede afectar el desempeño neuropsicológico y, especialmente, la memoria episódica.

Pacientes y métodos

El estudio fue retrospectivo y transversal y se realizó en pacientes ambulatorios atendidos en un servicio especializado en memoria perteneciente al Centre Hospitalier Sud ubicado en Francia. Se llevó a cabo una evaluación inicial física y cognitiva, análisis de laboratorio, técnicas de diagnóstico por imágenes y pruebas neuropsicológicas. También, se registró la medicación empleada por cada paciente.

Con el fin de identificar los fármacos con efecto anticolinérgico, se realizó una búsqueda de información en la base de datos Medline. Los estudios seleccionados se dividieron en tres grupos: el primero incluyó aquellos que identificaron sustancias con efecto anticolinérgico de acuerdo con la bibliografía disponible y la opinión médica. En el segundo grupo se incluyeron estudios en los que se efectuó un ensayo in vitro de radiorreceptores con el fin de medir la actividad anticolinérgica de los fármacos. Finalmente, se conformó un grupo de estudios en los cuales se valoró la afinidad por los receptores muscarínicos in vitro. La revisión de la información obtenida permitió crear una lista de 279 fármacos con actividad anticolinérgica.

Todos los pacientes fueron evaluados mediante una batería de pruebas neuropsicológicas. El funcionamiento cognitivo se analizó mediante la Mini-Mental State Examination (MMSE). La prueba Delayed Matching to Sample (DMS 48) se aplicó con el fin de examinar la memoria visual. Para valorar el lenguaje oral, se empleó el Test de denomination orale d’images (DO 80). El funcionamiento ejecutivo se evaluó mediante el Trail Making Test y pruebas de fluidez verbal. La memoria verbal fue analizada mediante la aplicación de la prueba Free and Cued Selective Reminding (FCSR). Esta prueba permite determinar la codificación, el almacenamiento y la evocación de la memoria. Mientras que la codificación y la evocación se vinculan con el funcionamiento del lóbulo frontal, el almacenamiento involucra el lóbulo temporal medial. La aplicación de la FCSR resulta adecuada para evaluar la función de la primera estructura afectada en pacientes con EA: la corteza temporal medial.

Resultados

Participaron 134 pacientes con una media de 79 años, en su mayoría de sexo femenino. El 19%, 42%, 18% y 21% habían recibido educación durante menos de 6 años, de 6 a 8 años, de 9 a 12 años o más de 12 años, respectivamente. La cantidad promedio de sustancias empleadas por cada paciente fue 4.9 ± 2.5. El 90% de los enfermos no recibía un inhibidor de la acetilcolinesterasa. La cantidad promedio de comorbilidades por paciente alcanzó 3.4 ± 1.9. El 48.2% de la población evaluada presentaba EA. También se detectaron casos de EA con componente cerebrovascular, demencia con cuerpos de Lewy, trastornos psiquiátricos, demencia frontotemporal y demencia vascular.

La aplicación de la MMSE al inicio del estudio arrojó un puntaje promedio de 22/30 ± 4.3. El 60% de los pacientes presentaba trastornos conductuales o psicológicos, principalmente depresión, ansiedad o trastornos del sueño. No se observaron diferencias entre las características de los pacientes que no recibían agentes con actividad anticolinérgica y aquellos que recibían una o al menos 2 sustancias de ese tipo.

Se incluyeron 49 artículos correspondientes a estudios realizados en adultos. En 13 de los estudios se identificaron agentes con efecto anticolinérgico de acuerdo con la bibliografía disponible y la opinión médica. El grupo de estudios en el que se efectuó un ensayo in vitro de radiorreceptores incluyó 9 artículos, en tanto que en 6 estudios se valoró la afinidad de las sustancias por los receptores muscarínicos in vitro. Según lo estimado, los pacientes tomaban una media de 0.64 ± 0.82 fármacos anticolinérgicos. El 50% tomaba al menos una sustancia de este tipo, mientras que el 16% recibía 2 o más. Los agentes más prescritos fueron los de acción cardiovascular, los antidepresivos y la oxibutinina.

La cantidad de fármacos anticolinérgicos empleados por paciente se relacionó en forma significativa con la afectación de la memoria verbal. La afectación de la memoria verbal episódica ante la administración de estas sustancias fue significativa, en tanto que no se observó un efecto negativo sobre otras funciones cognitivas. La consideración de variables como el sexo, la edad, el nivel educativo, la cantidad de sustancias anticolinérgicas empleadas o de comorbilidades y características del cuadro clínico no afectaron los resultados obtenidos. De hecho, el análisis multivariado arrojó una asociación significativa entre el empleo de agentes anticolinérgicos y el puntaje de la FCSR. Sin embargo, se verificó una asociación entre la cantidad de fármacos anticolinérgicos utilizados y el nivel de afectación de la memoria. Es decir, los pacientes tratados con 2 sustancias anticolinérgicas o más mostraron un peor desempeño en comparación con los sujetos tratados con uno o ninguno de estos agentes.

Discusión

Los resultados obtenidos en pacientes ancianos con afectación mnésica o cognitiva permiten indicar que el tratamiento con fármacos anticolinérgicos se asocia con la afectación selectiva de la memoria episódica. Este hallazgo tuvo lugar a pesar de que la mayoría de las sustancias tenía actividad anticolinérgica moderada o demostrada sólo mediante estudios in vitro. Es posible indicar la existencia de una relación directa entre la memoria episódica y el sistema colinérgico. En coincidencia, la afectación temprana de la memoria verbal en pacientes con EA se debería a su relación con el sistema colinérgico. En cambio, otras funciones cognitivas se vinculan en menor medida con este sistema. Un hallazgo destacable es la persistencia de los resultados luego de la aplicación de un análisis multivariado.

Dada la frecuencia de afectación cognitiva durante la vejez, es fundamental tener en cuenta los resultados obtenidos. De hecho, la mayoría de los profesionales que prescribe las sustancias identificadas en el presente estudio no conocen sus propiedades anticolinérgicas. El tratamiento con al menos un agente anticolinérgico tuvo lugar en la mitad de los pacientes. Asimismo, el 16% de ellos recibía 2 fármacos o más de este tipo. Los autores recomiendan disminuir el empleo de sustancias con actividad anticolinérgica en pacientes ancianos dada su predisposición para presentar trastornos mnésicos.

Los pacientes con EA cursan un primer período asintomático, seguido por la aparición de deterioro cognitivo leve. Si bien inicialmente no existen síntomas, puede observarse la formación de placas de amiloide y haces neurofibrilares y la muerte neuronal. En este contexto, la administración de sustancias con actividad anticolinérgica puede adelantar la aparición de síntomas y exacerbar la afectación mnésica. Otros cuadros generados por estos agentes incluyen síndrome confusional, caídas, afectación del funcionamiento físico e independencia, y deterioro de diferentes áreas de actuación neuropsicológica.

Entre las limitaciones del presente estudio, se destaca su diseño retrospectivo, la selección de estudios con características metodológicas heterogéneas y la imposibilidad de demostrar una relación causal dada la naturaleza transversal del análisis. De todos modos, los autores consideran que los resultados obtenidos pueden aplicarse a la población de ancianos con trastornos mnésicos atendidos en contextos con diferente nivel de especialización. Los profesionales deberían tener en cuenta los hallazgos obtenidos a la hora de elegir las sustancias por administrar a los pacientes ancianos. Es fundamental la aplicación de un esquema terapéutico que, en la medida de lo posible, no incluya fármacos con efecto anticolinérgico que puedan afectar la memoria, especialmente si el paciente por tratar presenta deterioro cognitivo. Es necesario contar con estudios adicionales con el fin de corroborar los resultados obtenidos.

Conclusión

Los profesionales deben considerar el efecto anticolinérgico de los agentes administrados a los pacientes ancianos, aunque éste sea moderado o sólo haya sido demostrado en estudios in vitro, ya que tiene consecuencias negativas sobre el funcionamiento cognitivo.

Especialidad: Bibliografía - Geriatría