Asociación entre el Tratamiento con Orlistat y el Riesgo de Daño Hepático Agudo

• TITULO : Asociación entre el Tratamiento con Orlistat y el Riesgo de Daño Hepático Agudo
• AUTOR : Douglas I, Langham J, Smeeth L y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Orlistat and the Risk of Acute Liver Injury: Self Controlled Case Series Study in UK Clinical Practice Research Datalink
• CITA : BMJ 346(1936): 1-9 2013
• MICRO : La incidencia de daño hepático agudo fue más alta en los períodos inmediatamente previos e inmediatamente posteriores al inicio del tratamiento con orlistat, de modo que en este último caso, el incremento del riesgo reflejaría cambios en el estado de salud asociados con la decisión de comenzar la terapia con orlistat.

Introducción

El orlistat, un fármaco que se utiliza para el tratamiento de la obesidad, es un inhibidor selectivo de las lipasas gástrica y pancreática que induce una reducción de la lipólisis y la absorción de las grasas de la dieta. Los efectos adversos leves gastrointestinales son frecuentes en el contexto del tratamiento con orlistat; asimismo, algunos trabajos sugirieron que la droga podría asociarse con complicaciones hepáticas graves. Esta posibilidad fue alertada, por primera vez en 2009, por la Food and Drug Administration (FDA) de los Estados Unidos, sobre la base de 32 casos comunicados entre 1999 y 2008. Sin embargo, el análisis de pacientes individuales no es apto para establecer una causalidad; los estudios de población, en cambio, permiten obtener conclusiones más precisas acerca de los riesgos y beneficios, asociados con un determinado tratamiento.

En un metanálisis de estudios clínicos, con alrededor de 10 000 pacientes, el orlistat no se asoció con anormalidades de la función hepática. En consecuencia, la FDA y la European Medicines Agency consideraron que la evidencia, en términos de la asociación causal, no era concluyente.

Cabe destacar, no obstante, que los hallazgos de los estudios clínicos no siempre reflejan lo que ocurre en la clínica rutinaria; hasta la fecha, ningún estudio analizó esta situación. El orlistat es, por el momento, el único agente aprobado para el tratamiento de la obesidad; en muchos países es de venta libre, motivos por los cuales, la seguridad es un aspecto que merece especial atención.

Los pacientes tratados con orlistat, por lo general, presentan, además de obesidad, otros factores de riesgo de hepatopatías. En el presente artículo de casos, cada paciente se utilizó como su propio control, de modo de evitar el sesgo asociado con diferencias importantes en las poblaciones tratadas, las cuales podrían afectar la interpretación de los resultados.

Pacientes y métodos

El estudio de población utilizó la información proporcionada por el UK Clinical Practice Research Datalink, conectado con el Hospital Episode Statistics. El UK Clinical Practice Research Datalink incluye datos para más de 600 centros de atención en el Reino Unido; las poblaciones asistidas son representativas de la población general del país. La calidad de los datos se controla mediante auditorías regulares y, cabe destacar, que la información ha sido utilizada para la realización de más de 600 estudios clínicos.

El Hospital Episode Statistics brinda información sobre todas las internaciones en hospitales del National Health Service de Inglaterra; los diagnósticos se registran según el sistema internacional de clasificación de enfermedades (ICD-10).

En el análisis de esta serie de casos, los pacientes representaron sus propios controles; los incidence rate ratios (IRR) se calcularon mediante las comparaciones de los índices de eventos durante los períodos de exposición al fármaco y aquellos sin tratamiento, con ajuste según la edad, la única variable que se modifica en el tiempo.

Se evaluaron los enfermos registrados entre 1999 (año en el cual se inició la comercialización del orlistat) y 2011; los participantes fueron aquellos que reunieron la variable de exposición, es decir que fueron tratados con orlistat, y la variable de interés, o sea el daño hepático agudo. Sólo se consideraron los enfermos que utilizaron orlistat por primera vez. Los casos fueron los pacientes que presentaron los primeros eventos hepáticos idiopáticos durante el registro continuo, con la exclusión de los primeros 12 meses de éste, de modo de estimar sólo la incidencia. Los casos definitivos se basaron en la información clínica (Read Codes en el Clinical Practice Research Datalink y códigos ICD-10 en el Hospital Episode Statistics), en combinación con pruebas funcionales hepáticas anormales en el transcurso de 30 días (aumento de la alanina aminotransferasa a más de dos veces por encima del límite superior de normalidad o incremento combinado de la aspartato aminotransferasa, fosfatasa alcalina y bilirrubina total [al menos uno de los parámetros debía estar dos veces por encima del límite superior de normalidad]) y derivación al hospital en los 60 días posteriores.

Los casos probables fueron aquellos con el diagnóstico clínico correspondiente, pero con sólo uno de los otros dos criterios definitorios. Debido a que un primer evento adverso hepático puede afectar la probabilidad de eventos posteriores, sólo se consideraron los primeros episodios de daño hepático agudo idiopático. La población primaria para los análisis incluyó los casos definitivos y probables (sólo uno de los criterios de definición de los casos definitivos). Sin embargo, se realizaron análisis separados en los cuales sólo se consideraron los casos definitivos. Se excluyeron los enfermos con antecedentes de daño hepático (cirrosis) antes del evento índice y los pacientes con cualquier tipo de cáncer antes del evento y hasta 12 meses después de éste. Tampoco se incluyeron los sujetos con hepatopatías no asociadas con fármacos o con factores de riesgo importantes de enfermedad hepática (hepatitis virales, enfermedad hepática grasa no alcohólica y alcoholismo) hasta 12 meses antes y después del evento.

La indicación de orlistat se identificó a partir del Clinical Practice Research Datalink. Los IRR se calcularon con modelos de regresión en los cuales se comparó el riesgo de enfermedad hepática durante los períodos de exposición y aquellos sin exposición a la droga, con ajuste por edad, en categorías de cinco años. Los períodos se clasificaron en seis categorías; ausencia de tratamiento, 90 días antes de la primera prescripción de orlistat, primeros 30 días de terapia, 31 a 60 días de tratamiento, 61 a 90 días de exposición y más de 90 días de uso de orlistat. Estos intervalos se analizaron específicamente en distintos modelos de sensibilidad. Se determinaron los índices de mortalidad en el transcurso del año que siguió al diagnóstico del daño hepático.

Resultados

El Clinical Practice Research Datalink aportó información de 94 695 pacientes que recibieron, al menos, una prescripción de orlistat; 2 973 de ellos tuvieron diagnóstico de posible daño hepático. En total, 988 casos, definitivos y probables, fueron considerados aptos para los análisis finales. La mediana de edad al momento de la primera prescripción de orlistat fue de 48 años, en tanto que el período promedio de observación fue de 9.2 años. El tratamiento con orlistat se prolongó por 10.8 meses en promedio; la exposición fue ligeramente más prolongada entre las mujeres, respecto de los hombres. Noventa y cuatro pacientes (9.5%) tuvieron eventos hepáticos en el contexto del tratamiento con orlistat, mientras que 894 episodios aparecieron durante los períodos sin exposición a la droga. La distribución por edad y sexo fue similar cuando en los análisis sólo se incluyeron los 335 casos definitivos; 27 enfermos (8%) tuvieron un evento hepático durante el tratamiento con orlistat.

La mayoría de los eventos consistió en resultados anormales de las pruebas hepáticas (85%); el 14%, 2% y menos del 1% de los enfermos se identificaron por la presencia de ictericia, hepatitis o insuficiencia hepática, respectivamente.

Entre los 988 casos definitivos y probables, el riesgo de daño hepático fue más del doble durante los primeros 30 días de tratamiento (IRR = 2.21; intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 1.43 a 3.42); el valor disminuyó a 1.06 (IC 95%: 0.57 a 1.99) entre los 31 y 60 días. El riesgo no se incrementó durante los días 61 a 90 de terapia (IRR = 1.32; IC 95%: 0.75 a 2.34) ni después de los 90 días (IRR = 0.78; IC 95%: 0.58 a 1.05).

El IRR también estuvo aumentado en los 90 días previos al uso de orlistat (IRR = 1.50; IC 95%: 1.10 a 2.06). Como consecuencia de este hallazgo, en un paso posterior se compararon los eventos registrados en los 90 días previos a la prescripción y los 90 días posteriores a ésta; en estos análisis no se observaron indicios de mayor riesgo de daño hepático en el período de 90 días posteriores a la prescripción de orlistat (IRR = 1.02; IC 95%: 0.67 a 1.56). El IRR, al comparar los 30 días previos y los 30 días siguientes a la primera prescripción, fue de 1.11 (IC 95%: 0.59 a 2.06).

En los análisis limitados a los casos definitivos se constató un aumento del riesgo de daño hepático en los 90 días anteriores a la prescripción de orlistat (IRR = 1.75; IC 95%: 1.05 a 2.91). Aunque el número de eventos en cada período de exposición fue bajo, ningún indicio sugirió aumento del riesgo de hepatopatía en relación con el uso de orlistat. Al comparar los 90 días previos y los 90 días posteriores, el IRR fue de 0.63 (IC 95%: 0.28 a 1.38). En los análisis de sensibilidad, los resultados fueron esencialmente los mismos. Sólo seis pacientes fallecieron en el año posterior al diagnóstico de la hepatopatía.

Discusión

La incidencia de daño hepático agudo casi se duplica en los 90 días previos al inicio del tratamiento con orlistat y en los primeros 30 días de terapia, en comparación con la incidencia basal, un fenómeno que sugiere que el comienzo del tratamiento se vincula con un período de mayor riesgo de hepatopatías. De hecho, los resultados del presente estudio no avalan una relación causal entre el daño hepático agudo y el tratamiento con orlistat: la frecuencia inmediatamente después de comenzada la terapia fue igual a la registrada justo antes del tratamiento; asimismo, la incidencia más de 30 días después del inicio de la terapia fue similar a la que se observó en los períodos sin exposición al fármaco. Los hallazgos serían generalizables a otras poblaciones, ya que los individuos registrados en el Clinical Practice Research Datalink son representativos de la población general.

Ciertos cambios vinculados con la salud, en los pacientes con obesidad, podrían explicar la coincidencia entre el inicio del tratamiento con orlistat y la aparición de daño hepático. Cabe recordar que los trastornos hepáticos son frecuentes en los sujetos obesos y pueden motivar, con mayor frecuencia, la solicitud de pruebas funcionales hepáticas, cuyos resultados anormales, incluso en pacientes asintomáticos, pudieron haber motivado la consideración de un paciente como un «caso».

La principal ventaja de la presente investigación tuvo que ver con el hecho de que cada participante actuó como su propio control, de modo que los factores de confusión vinculados con las diferentes características de los enfermos tratados y de aquellos sin tratamiento quedaron eliminados. Si bien en los estudios de observación estos factores suelen ser tenidos en cuenta, la posibilidad de sesgo residual siempre existe.

Los trabajos clínicos aleatorizados, realizados antes de la comercialización del orlistat, no sugirieron un mayor riesgo de daño hepático, en relación con el tratamiento. Asimismo, un metanálisis reciente en el cual se evaluaron alrededor de 10 000 pacientes no reveló ninguna asociación entre el uso de orlistat y un mayor riesgo de daño hepático, a juzgar por los incrementos en los niveles de la alanina aminotransferasa o la bilirrubina. No obstante, la cantidad de pacientes incluida en los estudios de investigación puede ser insuficiente para identificar determinados efectos adversos.

En el presente trabajo, el 95% de los casos se identificaron a partir de las historias clínicas únicamente, probablemente porque el daño hepático no fue de gravedad y, por lo tanto, no motivó la internación. Por el mismo motivo, los casos menos graves pudieron ser incorrectamente considerados como casos probables. Sin embargo, el análisis limitado a los casos definitivos mostró los mismos resultados.

Conclusiones

La obesidad representa, en la actualidad, un problema importante en términos clínicos y de salud pública en todo el mundo. Los hallazgos del presente trabajo avalan la seguridad del orlistat, en relación con el riesgo de daño hepático; de hecho, el riesgo estuvo igualmente aumentado antes y después de la exposición al orlistat, de modo que la asociación no sería causal. Por ende, las posibles vinculaciones referidas en los estudios epidemiológicos tradicionales y en las comunicaciones de eventos adversos sólo deberían considerarse como causales cuando puede excluirse con seguridad un incremento del riesgo en el período inmediatamente previo al inicio del tratamiento con orlistat.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Gastroenterología - Nefrología