Asociación entre el Uso de Sulfonilureas e Incremento del Riesgo Cardiovascular

• AUTOR : Phung OJ, Schwartzman E, Rajpathak SN y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Sulphonylureas and Risk of Cardiovascular Disease: Systematic Review and Meta-Analysis
• CITA : Diabetic Medicine 30(10):1160-1171, Oct 2013
• MICRO : La revisión sistemática y metanálisis de 33 trabajos sugirió que el tratamiento con sulfonilureas aumenta el riesgo de mortalidad por causa cardiovascular en los pacientes con diabetes tipo 2. Los hallazgos deben ser particularmente tenidos en cuenta, ya que la diabetes, en sí misma, se asocia con mayor riesgo de eventos cardiovasculares.

Introducción

Según las recomendaciones de la American Diabetes Association, la metformina representa la estrategia farmacológica de primera línea para los enfermos con diabetes tipo 2 de reciente diagnóstico. Las sulfonilureas son los agentes que más se utilizan cuando la monoterapia con metformina no logra los objetivos deseados, en términos de los niveles de la hemoglobina glucosilada (HbA_1c). Sin embargo, la información en conjunto, aunque limitada, sugiere que las sulfonilureas se asocian con el aumento del riesgo cardiovascular. Los estudios de observación, señalan los autores, brindan una excelente oportunidad para analizar la evolución a largo plazo. Incluso así, los resultados de los trabajos de observación no han sido concluyentes en términos de la asociación entre el uso de sulfonilureas y el riesgo cardiovascular. Este aspecto, sin embargo, tiene una trascendencia clínica significativa, ya que la diabetes per se aumenta el riesgo de eventos cardiovasculares; por lo tanto, el uso de los fármacos asociados con mayor riesgo cardiovascular debe ser evitado.

El análisis conjunto de los datos disponibles en distintos trabajos representa una forma apropiada para obtener información más concluyente. En este contexto, el objetivo de la presente revisión sistemática y metanálisis de trabajos clínicos y de observación fue analizar la vinculación entre el tratamiento prolongado con sulfonilureas y el riesgo de eventos cardiovasculares.

Métodos

Los artículos correspondientes, publicados hasta 2011, se identificaron a partir de una búsqueda bibliográfica en Medline y el Cochrane Central Register of Controlled Trials. Sólo se incluyeron ensayos aleatorizados y controlados o estudios de observación (trabajos de cohorte y estudios de casos y controles) que comunicaron las estimaciones ajustadas del riesgo cardiovascular, calculado con métodos adecuados, por ejemplo, con modelos de regresión de variables múltiples. En los estudios se debía comparar el riesgo cardiovascular entre los enfermos tratados con sulfonilureas y los pacientes que no recibieron este tipo de fármacos. Se tuvo en cuenta el diseño de las investigaciones, el tamaño de las muestras, los criterios de inclusión y exclusión, la duración del seguimiento, las características basales de las poblaciones evaluadas, las comorbilidades, los fármacos utilizados y los factores de confusión considerados.

La validez de los estudios clínicos controlados se determinó con la Cochrane Collaboration Risk of Bias Tool, que incluye seis factores de sesgo. La calidad de los trabajos se determinó con la Newcastle-Ottawa Quality Assessment Scale; el puntaje posible es de 9; los valores más altos denotan mejor calidad.

Para el metanálisis se utilizaron los riesgos relativos (RR) ajustados, los odds ratio (OR) ajustados o los hazard ratio (HR) ajustados; se aplicaron modelos de efectos aleatorios de DerSimonian-Laird. La probabilidad de heterogeneidad entre los estudios y entre cada uno de los parámetros de análisis se evaluó por separado; se utilizó el estadístico I², con valores de 0% a 100%. Los valores de 25%, 50% y 75% sugieren heterogeneidad leve, moderada y alta, respectivamente. El sesgo de publicación se conoció con pruebas de Egger. Los resultados se expresaron en general para todos los trabajos y según su diseño: estudios clínicos aleatorizados, ensayos de observación, estudios de cohorte y trabajos de casos y controles. En los estudios de cohorte se compararon los pacientes tratados con sulfonilureas y los enfermos que recibieron otros agentes hipoglucemiantes.

Resultados

Originalmente se identificaron 729 artículos, 33 de los cuales fueron aptos para la presente revisión sistemática y metanálisis (12 estudios clínicos controlados, 17 ensayos de cohorte y 4 trabajos de casos y controles). En 3 artículos se utilizaron los datos proporcionados por el Danish Patient Registry. Sin embargo, debido a que tuvieron distintos criterios de inclusión, representaron cohortes únicas y, por lo tanto, se evaluaron por separado. En 2 estudios se analizaron los datos del Saskatchewan Health Plan, con poblaciones superpuestas.

En conjunto, fueron evaluados 1 325 446 enfermos en los 33 estudios; los seguimientos se prolongaron entre 0.46 y 10.4 años (en los trabajos clínicos controlados, la observación fue de 0.46 a 4 años, con excepción del UK Prospective Diabetes Study [UKPDS], con un seguimiento de 10 años, mientras que los estudios de observación, por lo general, tuvieron una duración de 5 años [1 a 10.4 años]). Los enfermos tuvieron 51.9 a 76.1 años en promedio; la mediana de varones fue del 56%.

La diabetes llevaba una duración de 5.4 años (0 a 11.8 años en promedio). Los niveles basales de la HbA_1c fueron de 6.1% a 9.5% (mediana de 7.6%). Las comparaciones se realizaron entre los pacientes tratados con sulfonilureas, los enfermos que recibieron metformina (2 estudios clínicos controlados y 13 trabajos de cohorte), tiazolidindionas (8 estudios clínicos controlados y 6 ensayos de cohorte), inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (DDP-4; en un estudio clínico controlado) y análogos del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1; en un trabajo clínico controlado) y los sujetos que no recibieron tratamiento.

El análisis de todos los trabajos reveló una asociación significativa entre la utilización de sulfonilureas y la mortalidad cardiovascular (RR: 1.27; intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 1.18 a 1.34); el mismo fenómeno se observó cuando se evaluaron sólo los estudios de cohorte (RR: 1.26; IC 95%: 1.18 a 1.34). Los autores destacan, sin embargo, que se comprobó heterogeneidad moderada entre los trabajos. La asociación mencionada no se encontró cuando sólo se evaluaron los estudios clínicos controlados.

Al comparar la evolución de los enfermos de los estudios de cohorte tratados con sulfonilureas u otros agentes, la terapia con sulfonilureas aumentó considerablemente el riesgo de mortalidad por causa cardiovascular, en comparación con la terapia con agentes diferentes de las tiazolidindionas y con la metformina (RR: 1.26 en ambas comparaciones); en este caso no se observó sesgo de publicación.

La definición del criterio de valoración difirió de un trabajo a otro; incluso así, el uso de sulfonilureas se asoció con un riesgo considerablemente más alto del criterio combinado de valoración (infarto de miocardio, accidente cerebrovascular [ACV], internación por complicaciones cardiovasculares y mortalidad por causas cardiovasculares), en la totalidad de los trabajos (RR: 1.10; IC 95%: 1.04 a 1.16), en los estudios de observación (RR: 1.11; IC 95%: 1.05 a 1.18) y en los ensayos de cohorte (RR: 1.11; IC 95%: 1.05 a 1.17). Sin embargo, se comprobó heterogeneidad importante y sesgo de publicación. Respecto de otros agentes hipoglucemiantes, las sulfonilureas aumentaron el riesgo del criterio combinado de valoración, en comparación con la terapia con metformina (RR: 1.16; IC 95%: 1.13 a 1.24).

El tratamiento con sulfonilureas incrementó, en forma significativa, el riesgo de infarto agudo de miocardio, cuando los estudios se analizaron en conjunto (RR: 1.11; IC 95%: 1.0 a 1.24), en los trabajos de observación (RR: 1.20, IC 95%: 1.06 a 1.36) y en los ensayos de casos y controles (RR: 1.30; IC 95%: 1.09 a 1.54); se encontró heterogeneidad moderada a alta. En el subanálisis de los estudios de cohorte no se observaron diferencias significativas entre el uso de sulfonilureas y el de otros hipoglucemiantes.

El análisis conjunto de los estudios no reveló asociaciones importantes entre la utilización de sulfonilureas y el riesgo de ACV; tampoco se observó heterogeneidad ni sesgo de publicación.

El uso de sulfonilureas se asoció con un incremento significativo del riesgo de internación por causas cardiovasculares en la totalidad de los estudios (RR: 1.22; IC 95%: 1.02 a 1.46) y en los trabajos de cohorte (RR: 1.31; IC 95%: 1.08 a 1.58).

Discusión y conclusión

Los estudios previos que analizaron la vinculación entre la utilización de sulfonilureas y el riesgo cardiovascular mostraron resultados contradictorios. El University Group Diabetes Program, señalan los autores, fue el primer estudio que sugirió una relación positiva entre el tratamiento con tolbutamida, una sulfonilurea de primera generación, y el aumento del riesgo cardiovascular. Las sulfonilureas se unen a los receptores específicos en las células beta pancreáticas e inhiben los canales de potasio, mecanismo mediante el cual incrementan la secreción de insulina. Sin embargo, los receptores para las sulfonilureas también se expresan en el tejido miocárdico y su activación se asociaría con la supresión del preacondicionamiento del miocardio ante la isquemia.

En el UKPDS, la monoterapia con metformina se asoció con la reducción del índice de mortalidad por causas cardiovasculares. Sin embargo, los pacientes tratados con metformina más sulfonilureas tuvieron índices más altos de mortalidad por cualquier causa y de mortalidad por complicaciones asociadas con la diabetes. Los hallazgos, sin embargo, son difíciles de interpretar.

Las sulfonilureas también incrementan el riesgo de hipoglucemia, otro mecanismo mediante el cual aumentaría el riesgo de mortalidad por causa cardiovascular. Aunque se considera que los episodios de hipoglucemia no son frecuentes, éstos se vinculan con activación simpática, aumento del consumo de oxígeno e incremento de la frecuencia cardíaca y de la poscarga ventricular. La liberación de glucagón, epinefrina, cortisol y hormona de crecimiento, en el contexto de los episodios de hipoglucemia, aumenta la demanda de oxígeno e induce vasoconstricción de las arterias coronarias.

En comparación con los trabajos previos, el presente estudio brindó estimaciones más precisas en relación con la mortalidad cardiovascular, así como también para el criterio combinado de valoración. En el metanálisis previo de Rao y col., que abarcó sólo 9 estudios de observación, no se encontró aumento significativo de la mortalidad por causa cardiovascular o por cualquier causa en los enfermos que recibieron sulfonilureas y metformina, respecto de los pacientes que utilizaron monoterapia con metformina. En cambio, se observó un incremento sustancial del criterio combinado de valoración, que consistió en la internación por complicaciones cardiovasculares y la mortalidad por causas cardiovasculares.

En el presente metanálisis, en comparación con otros hipoglucemiantes orales, el tratamiento con sulfonilureas aumentó sustancialmente los índices de mortalidad por causa cardiovascular y del parámetro combinado de evaluación. En cambio, la valoración conjunta de los trabajos clínicos controlados no mostró resultados concluyentes. En 7 de éstos se compararon los efectos de las sulfonilureas con los de las tiazolidindionas y no se observaron diferencias, posiblemente como consecuencia de que las tiazolidindionas se asocian con aumento del riesgo de eventos cardiovasculares. Los autores destacan, sin embargo, que los estudios clínicos suelen incluir muestras reducidas de enfermos y, por lo general, son de corta duración (6 meses a 4 años). Además, los resultados de los ensayos de este tipo no suelen reflejar con precisión lo que ocurre en el ámbito de la práctica clínica diaria. Por el contrario, si bien los hallazgos de los trabajos de observación no demuestran causalidad, incluyeron muestras numerosas de enfermos, seguidos en su mayoría durante 5 años. Por lo tanto, la validez de los resultados es incuestionable.

Una de las limitaciones del presente estudio tuvo que ver con la heterogeneidad observada entre las investigaciones, especialmente en relación con la magnitud del efecto, no así con el tipo de vinculación. En los distintos trabajos se evaluaron pacientes con riesgo cardiovascular basal diferente; además, los factores de confusión analizados no fueron exactamente los mismos en todos los casos. Por último, no fue posible evaluar por separado la evolución de los enfermos asignados a monoterapias o a terapias combinadas. A pesar de estos factores, los resultados globales sugieren que las sulfonilureas se asocian con aumento del riesgo cardiovascular, un fenómeno que deberá ser tenido en cuenta en la práctica diaria.

Ref : ENDO, CLMED, CARDIO.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología - Clínica Médica - Endocrinología